****發(fā)現于1922年，1957年開(kāi)始臨床應用，是目前使用最廣泛的2型糖尿病藥物。然而，多項研究表明，它還能夠抑制腫瘤細胞的增殖，有望在抗癌領(lǐng)域開(kāi)辟新天地。
本周，這款“神藥”再次登上Nature雜志[1]。來(lái)自美國芝加哥大學(xué)的科學(xué)家們證實(shí)，小鼠研究表明，****聯(lián)合另一款已上市的老藥血紅素有望用于治療三陰性乳腺癌（TNBC）。
血紅素(heme or panhematin)于1853年首次被研究者從血液中結晶出來(lái)，現在被用于治療血紅素合成缺陷。在該研究中，科學(xué)家們發(fā)現了血紅素的首個(gè)抗癌靶點(diǎn)——BACH1。
BACH1是一種轉錄因子，全稱(chēng)為BTBand CNC homology1，通常在TNBC中高度表達，是癌癥發(fā)生轉移所需要的一種蛋白質(zhì)。高水平的BACH1通常會(huì )導致較差的治療結果。
BACH1靶向的是線(xiàn)粒體代謝。它通過(guò)結合一段特定的DNA序列控制基因信息的轉錄（從DNA到信使RNA）速率，而這能夠抑制線(xiàn)粒體電子傳遞鏈基因的轉錄。當BACH1高表達時(shí)，細胞的能量來(lái)源就會(huì )被關(guān)閉。由于這種蛋白不是“必需品”，因此抑制它可能幾乎沒(méi)有副作用。
在這項研究中，當科學(xué)家們用血紅素處理癌細胞時(shí)，BACH1的水平降低了，從而使得缺失BACH1的癌細胞改變了代謝途徑。而基于之前的研究，作者們推測，代謝途徑被改變的癌細胞很容易被****抑制線(xiàn)粒體呼吸。
進(jìn)一步的研究結果證實(shí)，在小鼠腫瘤模型中，血紅素和****這種新型組合能夠抑制腫瘤生長(cháng)。
研究人員推測，BACH1低表達、線(xiàn)粒體基因高表達的患者更容易響應****單藥治療；而B(niǎo)ACH1高表達、線(xiàn)粒體基因低表達的患者可預測會(huì )對****產(chǎn)生耐藥性，但添加血紅素有望使這類(lèi)TNBC患者對****敏感。
作者們認為，這項研究表明，BACH1是線(xiàn)粒體代謝的關(guān)鍵調控因子，也是TNBC患者響應****治療的決定因素之一。此外，他們指出，這些發(fā)現可能會(huì )擴展到乳腺癌之外。因為，BACH1不僅只在TNBC中高表達，在包括肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和急性髓系白血病在內的許多癌癥中都有表達。
“據我們所知，這是首次有研究將****和血紅素聯(lián)合使用。” 領(lǐng)導該研究的Marsha Rich Rosner博士總結道。
事實(shí)上，除了聯(lián)合血紅素來(lái)對抗乳腺癌，今年2月發(fā)表在Nature Communications上的研究還證實(shí)[3]，一種基于****和PD-1抗體的三聯(lián)療法也取得了喜人的治療效果。
MYC是在超過(guò)40%的乳腺癌中過(guò)表達的一種基因，可通過(guò)使乳腺癌細胞對細胞凋亡更加敏感造成代謝弱點(diǎn)（metabolic vulnerability）。芬蘭赫爾辛基大學(xué)的Juha Klefstr?m博士領(lǐng)導的研究小組發(fā)現，由于這種“弱點(diǎn)”，乳腺癌細胞能夠被****+ BCL-2抑制劑venetoclax聯(lián)合用藥“攻擊”。
Venetoclax是一種可誘導癌細胞凋亡的藥物，已被FDA批準用于治療某些類(lèi)型的白血病，但尚未被批準用于治療乳腺癌。在尋找能夠促進(jìn)venetoclax凋亡誘導作用的藥物時(shí)，科學(xué)家們發(fā)現了****。
研究證實(shí)，****+venetoclax這種藥物組合利用了高水平MYC在腫瘤細胞中創(chuàng )造的代謝缺陷，可殺死培養的乳腺腫瘤細胞，以及阻斷乳腺癌動(dòng)物模型中腫瘤的生長(cháng)。此外，這種聯(lián)合療法還能有效地殺死乳腺癌患者捐獻的真實(shí)乳腺癌組織。
未治療的患者乳腺癌組織（左）；用****+venetoclax治療的癌組織。綠色表示癌細胞，紅色是細胞凋亡的標志。
不過(guò)，研究人員很快發(fā)現，盡管移植了乳腺腫瘤的小鼠在接受****+venetoclax治療時(shí)腫瘤能夠得到控制，但一旦停止治療，腫瘤就會(huì )“長(cháng)回來(lái)”。
分析顯示，一開(kāi)始，腫瘤中充滿(mǎn)了殺傷腫瘤的淋巴細胞，但接受****+venetoclax治療后，大部分這類(lèi)細胞“銷(xiāo)聲匿跡”，而剩下的表達了抑制細胞殺傷活性的PD-1分子。于是，科學(xué)家們很自然地想到將PD-1抗體加入聯(lián)合治療中。
在原發(fā)腫瘤被手術(shù)切除后，小鼠接受了三聯(lián)療法治療：****+venetoclax+PD-1抗體。誘導細胞凋亡的****+venetoclax的作用是減小腫瘤體積，喚醒殺傷性淋巴細胞；PD-1抗體的作用是使殺傷性淋巴細胞保持更久的活性。與接受單藥治療或雙藥治療相比，這種三聯(lián)療法顯著(zhù)延長(cháng)了被植入腫瘤的小鼠的生存期。
領(lǐng)導該研究的Juha Klefstr?m博士說(shuō)：“我們終于有了一種能夠有效利用MYC凋亡功能的藥物組合；最重要的是，這些（都已上市）藥物能夠在真實(shí)的患者身上進(jìn)行測試。接下來(lái)，我們將進(jìn)行相關(guān)的臨床試驗。”
進(jìn)展跟蹤
TNBC約占所有乳腺癌的15-20%，在年輕女性中更為常見(jiàn)；死亡率高、容易復發(fā)和轉移；大多數患者只能接受標準化療，但很快會(huì )產(chǎn)生耐藥性，且預后不佳。
不久前，我們介紹了發(fā)表在NEJM雜志上的兩項重要進(jìn)展[詳細]，文中提及的Tecentriq（PD-L1抗體）+Abraxane（白蛋白紫杉醇）聯(lián)合療法已于3月9日被美國FDA批準上市，作為T(mén)NBC的一線(xiàn)療法；值得一提是，Tecentriq是首個(gè)被批準用于TNBC治療的靶向藥物。
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