當前臨床上使用的藥物幾乎都會(huì )在一定程度上產(chǎn)生不良反應，以老藥作為新靶標的苗頭或先導化合物，將其副作用轉化為主要藥理作用，并消除或減弱其原來(lái)的主作用，已在藥物研發(fā)中取得了重大的突破。
1、由磺胺噻唑研發(fā)得到內皮素ETA受體拮抗劑
內皮素(ET)是一類(lèi)內源性多肽，具有較強的收縮血管升高血壓的作用，而ETA受體是當前研究降壓藥的重要靶標。百時(shí)美施貴寶(BMS)的研發(fā)人員stein在篩選內皮素ETA受體拮抗劑時(shí)發(fā)現，磺胺噻唑(1)對ETA受體具有一定的抑制活性(IC50=69μmol/L)，對磺胺噻唑的周邊衍生物進(jìn)行篩選發(fā)現磺胺二甲異唑(2)對ETA受體有更強的抑制活性(IC50=0.178μmol/L)，研發(fā)人員在此基礎上對其進(jìn)行結構修飾得到了強效且選擇性更高的衍生物BMS2182874(3, IC50=0.115μmol/L)。為進(jìn)一步的改善衍生物藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，利用聯(lián)苯替代萘環(huán)，得到衍生物BMS2193884(4)，該衍生物對ETA及ETB受體的親和力Ki分別為114 nmol/L和18700 nmol/L，說(shuō)明了該衍生物對ETA具有較高的選擇性，隨后，在聯(lián)苯環(huán)上引入酰胺側鏈，得到BMS2207940(5)對ETA及ETB受體的親和力Ki分別為10 pmol/L和0.18 μmol/L，且大鼠口服的生物利用度為。
2、由磺胺類(lèi)藥物研發(fā)得到5-HT受體拮抗劑
通過(guò)活性篩選發(fā)現，磺胺類(lèi)抗菌藥物Ro2046790(6)和Ro2630563(7)對5-HT有一定的拮抗作用，其親和力分別為4618 nmol/L和12 nmol/L。研究人員在保留磺胺基本骨架的基礎上，利用溴原子替代苯環(huán)上的伯氨基，使其抗菌作用消失，同時(shí)在其芳香環(huán)上引入哌嗪環(huán)改善衍生物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，得到SB2214111(8)，檢測發(fā)現其對5-HT受體的親和力為510 nmol/L，在此基礎上進(jìn)一步利用苯并噻吩替代苯環(huán)后對5-HT受體的親和力高達113 nmol/L(9)，研究發(fā)現，該衍生物的生物活性不僅提高了，而且其選擇性也相應的提高了，同時(shí)半衰期和口服生物利用度也比較合理。但是作為治療阿爾茨海默癥進(jìn)入臨床研究發(fā)現，化合物9的極性較強，透過(guò)血腦屏障的比例僅為血漿濃度的5%，并且該衍生物還是GP2170的底物，藥動(dòng)學(xué)存在一定的缺陷，故將其氮原子合并后形成吲哚環(huán)，去除其氫鍵給體，經(jīng)結構修飾得到化合物穿越血腦屏障能力提高且其原有的活性及配體效率基本保持不變，同時(shí)還消除了GP2170對其外排的性質(zhì)的衍生物10。
3、美西律研發(fā)尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化抑制劑
研究人員在對弱堿性小分子藥物進(jìn)行篩選時(shí)發(fā)現，抗心律失常藥物美西律(11)對尿激酶型纖維蛋白酶原( uPA)具有較弱的抑制活性(IC50>1 mmol/L)，晶型衍射發(fā)現，該衍生物的伯氨基可與酶的Asp189的羧基、Ser190的羰基以及Gly219形成氫鍵。雖然美西律的活性較弱，但其具有較好的水溶性，且口服利用度F=90%，故是良好的藥物設計起始物。另外由于萘脒具有一定的生物活性，說(shuō)明在苯環(huán)的對位可引入其他基團，比如引入羧基并去掉側鏈甲基以消除手性原子，并將其2位和6位的甲基用氯原子取代后得到衍生物12，活性檢測發(fā)現衍生物12對uPA的抑制活性IC50=40 μmol/L，在晶體結構信息的引導下，合成了帶酰苯胺基化合物13，其IC50=5.2 μmol/L，隨后進(jìn)一步對其結構進(jìn)行優(yōu)化合成了得到活性進(jìn)一步提高的化合物(14, IC50=720 nmol/L)，最后的構效關(guān)系研究合成化合物15的活性較14高10倍，IC50=72 nmol/L，且對大鼠具有較好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，且半衰期為715h，F=60%。
4、由氟西汀開(kāi)發(fā)的抗真菌新藥
治療白色念珠菌引起的真菌感染大多使用康唑類(lèi)、烯 丙 胺類(lèi)和多烯類(lèi)藥物，但長(cháng)期使用會(huì )引起耐藥性。為尋找新的結構類(lèi)型，體外篩選發(fā)現選擇性5-HT重攝取抑制劑氟西汀16對真菌具有一定的抑制活性，其M IC90 =128 μmol/L，其結構中側鏈上的甲氨基預測是可變換的基團，經(jīng)用康唑類(lèi)藥效團咪唑基進(jìn)行置換，活性明顯提高，研究人員在芳環(huán)上進(jìn)行不同的取代，發(fā)現三氯取代的化合物17有較強的抑制真菌活性，M IC90 = 4 μmol/L，其活性是咪康唑的2倍，而且細胞毒作用很弱。
5、小結
近年來(lái)確定的許多藥物靶標，為老藥的新用途提供了生物學(xué)依據。老藥已在臨床應用，其物化、藥代和安全性應有保障，因而研發(fā)的起點(diǎn)高，同時(shí)副作用也是根據臨床觀(guān)察所見(jiàn)，故依此研發(fā)新藥的成功率較高。通過(guò)權衡利弊，針對藥物的不良反應開(kāi)發(fā)的新用途，相信隨著(zhù)研究的深入，越來(lái)越多的新藥將經(jīng)老藥開(kāi)發(fā)出來(lái)。
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