2014年4月，美國國家衛生研究院（NIH）主任Francis Collins博士在美國國會(huì )委員會(huì )面前宣稱(chēng)，不久前成立的藥物加速伙伴關(guān)系（Accelerating Medicines Partnership, AMP）是一個(gè)“前所未有的公私伙伴關(guān)系（public private partnership, PPP）”，將使用“尖端科學(xué)手段探究大量醫療靶標和生物標志物”，最終“更快治療和治愈疾病。”

       5年已經(jīng)過(guò)去了，這一由NIH，FDA和12家大型醫藥公司聯(lián)合進(jìn)行的研發(fā)項目取得了哪些成果？根據《Nature Reviews Drug Discovery》上最近發(fā)表一篇文章，今天藥明康德微信團隊將與讀者一道看看AMP在過(guò)去5年里取得的成績(jì)。

       AMP——公私合作，聚焦競爭前研究領(lǐng)域

       AMP在2014年成立，成員包括政府機構，大型生物醫藥公司，和非盈利組織。這一合作關(guān)系的目標是革新現有的診療開(kāi)發(fā)模式，合作發(fā)現和驗證有希望的生物靶標來(lái)進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)。最終目的是開(kāi)發(fā)更多創(chuàng )新診療手段并且降低開(kāi)發(fā)過(guò)程中的時(shí)間和經(jīng)濟成本。

       AMP在2014年3月啟動(dòng)，最初的合作項目聚焦于3個(gè)領(lǐng)域，它們是阿茲海默?。ˋD），2型糖尿病，和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）與紅斑狼瘡。5年過(guò)去了，Collins博士認為，AMP完成了它的承諾。AMP可圈可點(diǎn)的成就包括確立了對RA和紅斑狼瘡致病細胞進(jìn)行研究的新技術(shù)標準，并且創(chuàng )建了分析AD和2型糖尿病遺傳基礎的資源。這些資源可以被所有研究人員使用。

       從資金的角度來(lái)看，AMP也得到了更多業(yè)界公司的支持。AMP的預算從最初的2.3億美元增長(cháng)到了3.6億美元。醫藥行業(yè)的合作伙伴提高了對RA和紅斑狼瘡項目的投入，并且注資在2018年啟動(dòng)了針對帕金森?。≒D）的AMP項目。如今每個(gè)項目的資金都可以支持項目運轉到2020年以后。

       “對于我來(lái)說(shuō)，成功的一個(gè)標志是人們開(kāi)始要求啟動(dòng)更多類(lèi)似的項目。”NIH研究合作主任David Wholley先生說(shuō)。目前相關(guān)人士已經(jīng)開(kāi)始討論建立像“AMP2.0”一類(lèi)的項目。

       雖然，業(yè)內人士還不能指出哪款候選藥物起源于A(yíng)MP，但是AMP成員表示，這一公私合作已經(jīng)幫助他們聚焦各自的研發(fā)活動(dòng)，中止那些生物相關(guān)性有限的項目，加速其它研發(fā)項目，并且揭示了值得開(kāi)發(fā)的新靶標。“我預計在下一個(gè)5年里我們將看到學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的轉化研究得以加速，”輝瑞公司全球研發(fā)總裁Mikael Dolsten博士說(shuō)：“我認為如果我們沒(méi)有一起合作為這些疾病構建精密，高分辨率的圖譜，同樣的研究可能要多花兩三倍的時(shí)間。”

       即使沒(méi)有參與AMP項目的公司也在從AMP的工作中獲益。例如，Regeneron遺傳中心負責人Aris Baras博士說(shuō)，他的研究團隊時(shí)常會(huì )將公司內部研究的結果與AMP開(kāi)發(fā)的數據庫進(jìn)行對照。“這是我們查詢(xún)獨立結果的主要來(lái)源之一。”

       專(zhuān)攻對疾病影響力的研究

       目前四項還在進(jìn)行的AMP項目雖然有著(zhù)共同的目標，但是研究方向各不相同。根據對不同疾病領(lǐng)域的了解，研究人員試圖攻克對這些疾病有影響力的課題。

       對于RA和狼瘡項目來(lái)說(shuō)，這意味著(zhù)從收集、儲存和分析受到這些疾病影響的組織做起。針對RA，研究人員需要開(kāi)發(fā)一種獲取滑膜樣本的方法?；な前P(guān)節的組織，而世界上只有歐洲的少數研究人員知道如何解剖這一組織。AMP項目的學(xué)術(shù)界成員專(zhuān)門(mén)飛到英國學(xué)習解剖技術(shù)。6個(gè)不同的研究團隊獨立開(kāi)發(fā)出從冰凍保存的滑膜組織中進(jìn)行細胞分選，質(zhì)譜流式細胞分析，和單細胞RNA測序的方法。綜合各自的研究，他們在去年發(fā)布了獲得共識的實(shí)驗流程。

       這一項目同時(shí)發(fā)現了與炎癥過(guò)程相關(guān)的巨噬細胞、T細胞、B細胞和成纖維細胞中獨特的轉錄子組學(xué)特征。使用機器學(xué)習算法比較組織學(xué)特征和基因表達數據，研究人員發(fā)現了三種不同的滑膜亞型，這可能解釋為什么不同RA患者感受到的疼痛水平不一。“這是我們真正第一次大規模對RA組織進(jìn)行多維度分析。” 布萊根婦女醫院（Brigham and Women’s Hospial）的免疫學(xué)家和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎學(xué)家Deepak Rao博士說(shuō)。

       這一項目已經(jīng)開(kāi)始揭示與RA相關(guān)的免疫細胞亞群，不過(guò)研究人員需要更多的樣本來(lái)驗證初步發(fā)現。“我們現在打開(kāi)了一個(gè)窗口，能夠看到這些生物因子，”輝瑞公司的Marty Hodge博士說(shuō)，他是RA/狼瘡項目指導委員會(huì )的聯(lián)合主席，“明年的研究將告訴我們這些生物因子與疾病活性和療法響應之間的關(guān)聯(lián)。”

       創(chuàng )建網(wǎng)上糖尿病知識平臺

       糖尿病項目的重心圍繞著(zhù)軟件設計而不是傳統實(shí)驗室工作。在項目啟動(dòng)18個(gè)月后，糖尿病項目的團隊建立起一個(gè)網(wǎng)上的糖尿病知識平臺。它包含了從海量患者中獲得的DNA序列，功能性基因組學(xué)發(fā)現，和表觀(guān)遺傳學(xué)以及臨床數據。所有數據都很容易被檢索和分析。“我們希望能夠為每個(gè)人賦能，”麻省總醫院和Broad研究所的糖尿病研究人員Jose Florez博士說(shuō)。

       根據最新統計，這一知識庫包括大約52,000個(gè)完整外顯子組的序列信息，其中一半屬于糖尿病患者，另一半屬于健康對照。這一數據庫每天有大約100個(gè)訪(fǎng)問(wèn)者，已經(jīng)在40多篇發(fā)布的科學(xué)論文中被引用。

       這一數據庫同時(shí)給它的設計師們賦能，讓他們能夠完成迄今為止型的2型糖尿病外顯子組序列分析。在這項研究中，研究人員發(fā)現了3個(gè)基因中可能成為潛在糖尿病藥物靶標的罕見(jiàn)基因變異。

       它同時(shí)還可以幫助項目的工業(yè)界合作伙伴驗證它們內部在研項目的靶標。醫藥公司遞交需要驗證的基因靶標清單，而研究人員會(huì )通過(guò)研究與血糖，腎 臟、肝 臟、和心血管健康相關(guān)的因子，檢查清單上的基因與不同疾病負擔之間的關(guān)系。

       “AMP糖尿病數據庫的好處是它包含很多糖尿病之外的信息。”默沙東公司遺傳學(xué)負責人Caroline Fox博士說(shuō)。

       例如，研究人員發(fā)現清單上的一個(gè)基因雖然可以提供對糖尿病的保護，但是與另一種疾病的患病風(fēng)險相關(guān)。“這種跨越不同疾病的數據非常重要，因為它提供了關(guān)于你想研究的靶標在療效和安全風(fēng)險方面的信息。”禮來(lái)公司的Melissa Thomas博士說(shuō)，她是糖尿病項目指導委員會(huì )的聯(lián)合主席。

       指導阿茲海默病的研發(fā)方向

       AMP阿茲海默病項目也創(chuàng )建了屬于A(yíng)D的知識平臺。這一平臺收集了從大約3500個(gè)人類(lèi)大腦和血液樣本中獲得的分子生物學(xué)數據。“這一數據庫的廣度和數據的清晰度是無(wú)與倫比的。”亞利桑那州立大學(xué)的生物信息學(xué)家Ben Readhead博士說(shuō)。他使用平臺中的數據發(fā)現在A(yíng)D患者的大腦中有病毒感染的基因特征。

       最初這一平臺雖然信息量豐富，但是并不易于使用。去年7月，Sage Bionetworks組織與AMP合作開(kāi)發(fā)了一款名為Agora的網(wǎng)上分析工具，它可以讓研究人員搜索感興趣的基因并且輸出它們可能與AD的關(guān)聯(lián)。Sage的研究團隊通過(guò)分析這些數據發(fā)現，與AD相關(guān)的基因表達變化可以被歸為5大類(lèi)。其中，神經(jīng)炎癥，內體運輸（endosomal trafficking），和RNA剪接已經(jīng)獲得了藥物研發(fā)人員的關(guān)注。然而，研究同時(shí)揭示了在少突膠質(zhì)細胞（oligodendrocyte）功能和熱休克蛋白對蛋白質(zhì)錯誤折疊的反應方面的基因表達變化。這兩個(gè)方向目前尚未獲得AD研究屆的關(guān)注。

       更有意思的是，這兩個(gè)方面的基因表達變化在男性和女性患者之間有不同的表達特征。“這意味著(zhù)在A(yíng)D生物學(xué)中我們還忽視了很多與性別相關(guān)的過(guò)程。”Sage的科學(xué)家Ben Logsdon博士說(shuō)。

       而貝勒醫學(xué)院和德州兒童醫院的神經(jīng)遺傳學(xué)家Joshua Shulman博士將Logsdon博士發(fā)現的基因表達圖譜與96種AD和其它神經(jīng)退行性疾病的小鼠模型進(jìn)行了比較。“在某些區域，人類(lèi)AD基因表達的有些特征很明顯沒(méi)有被小鼠模型復制。”Shulman博士說(shuō)。

       這樣的研究能夠幫助研究界理解哪些臨床前模型會(huì )為AD病理發(fā)生提供洞見(jiàn)。而且它可以告訴研究人員應該開(kāi)發(fā)什么樣的小鼠模型。比如，具有對未折疊蛋白出現異常反應和氧化磷酸化信號通路異常的小鼠模型可能是應該被最先開(kāi)發(fā)的模型。

       發(fā)現帕金森病的可靠生物標志物

       最新的AMP項目在去年啟動(dòng)，帕金森病項目已經(jīng)從3000名患者和1700名健康對照中獲得了全基因組和轉錄子組數據。這一數據平臺預計將在今年8月上線(xiàn)。

       當這一平臺上線(xiàn)之后，帕金森病項目的研究重心將聚焦在發(fā)現與疾病相關(guān)的可靠生物標志物，而不是藥物靶標。因為項目的工業(yè)界合作伙伴表明，患者的異質(zhì)性是導致很多疾病療法研究失敗的最主要原因。“旨在開(kāi)發(fā)治療帕金森病創(chuàng )新療法的臨床試驗能否成功，取決于我們能否發(fā)現和驗證能夠跟蹤疾病進(jìn)展的生物標志物。”賽諾菲公司神經(jīng)內科全球項目負責人Tanya Fischer博士說(shuō)。

       如果生物標志物的研究進(jìn)展順利，工業(yè)界和學(xué)術(shù)界的研究人員將使用這些疾病指標來(lái)幫助對加入未來(lái)臨床試驗的患者進(jìn)行細分。最終，這一項目將向發(fā)現新靶點(diǎn)進(jìn)軍。

       AMP的未來(lái)

       AMP已經(jīng)開(kāi)始催生類(lèi)似的合作項目。在2017年，NIH和12家生物醫藥公司成立了癌癥療法加速伙伴關(guān)系（PACT）。這一為期5年，注資2.2億的項目將驗證與免疫療法相關(guān)的生物標志物。雖然PACT的資金來(lái)源于癌癥登月計劃，但是這一項目啟動(dòng)的原因是“我們能不能啟動(dòng)癌癥領(lǐng)域的AMP？”Wholley先生說(shuō)。

       NIH仍然在和工業(yè)界的合作伙伴繼續進(jìn)行討論，探討在其它疾病領(lǐng)域加快靶標驗證的可能。在剛剛過(guò)去的2月，AMP的領(lǐng)導層批準添加一項新的研究項目，專(zhuān)注于**分裂癥的研究。

       讓我們期待這一公私合作項目能夠帶來(lái)更多研究碩果，為加快新藥研發(fā)助力。

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