2月25日，國際學(xué)術(shù)期刊《自然-免疫學(xué)》（Nature Immunology）在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所錢(qián)友存課題組的最新研究成果“Listeria hijacks host mitophagy through a novelmitophagy receptor to evade killing”。該研究發(fā)現單增李斯特菌通過(guò)誘導巨噬細胞發(fā)生線(xiàn)粒體自噬反應來(lái)促進(jìn)自身的存活，并且鑒定出一個(gè)新型線(xiàn)粒體自噬受體NLRX1。
線(xiàn)粒體自噬（mitophagy）是一類(lèi)選擇性自噬過(guò)程，通過(guò)特異性降解細胞內受損的或者多余的線(xiàn)粒體從而完成對細胞代謝水平和命運決定的調控。然而生理或者病理條件下哪些物質(zhì)可以誘發(fā)線(xiàn)粒體自噬反應，又由哪些分子特異性介導了線(xiàn)粒體自噬通路的激活，是該研究領(lǐng)域仍亟需解答的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。錢(qián)友存課題組多年來(lái)圍繞先天免疫家族NOD樣受體（NOD-like receptors，NLRs）開(kāi)展研究探索工作，前期研究成果發(fā)現，NLR家族成員NLRC5通過(guò)調節組織相容性復合體蛋白MHC class I基因的表達促進(jìn)機體抵抗李斯特菌感染（Yao， et al.， Cell Research 2012），而NLRP3炎癥小體可以被殺傷性T細胞中的Perforin激活進(jìn)而促進(jìn)抗腫瘤免疫（Yao， et al.， Nature Communications 2017）。然而作為唯一定位于線(xiàn)粒體的NLR家族成員NLRX1的功能仍不清楚。
為了探究細菌感染能否激活線(xiàn)粒體自噬通路，研究人員分別利用胞內菌（李斯特菌、沙門(mén)氏菌）和胞外菌（大腸桿菌、檸檬酸桿菌）感染巨噬細胞并系統性分析了線(xiàn)粒體自噬發(fā)生情況，結果表明胞內菌感染可以顯著(zhù)誘導巨噬細胞發(fā)生線(xiàn)粒體自噬反應。進(jìn)一步研究發(fā)現李斯特菌通過(guò)分泌溶血素O（listeriolysin O， LLO），誘導細胞發(fā)生鈣離子內流、線(xiàn)粒體損傷和線(xiàn)粒體自噬。通過(guò)生物信息學(xué)預測和RNA干擾等手段研究人員發(fā)現NLRX1的NACHT（nucleotide binding and oligomerization domain）結構域中含有一個(gè)保守的自噬標記物L(fēng)C3結合位點(diǎn)（LC3-interacting region， LIR），并且依賴(lài)于此位點(diǎn)特異性介導了李斯特菌和LLO誘導的線(xiàn)粒體自噬過(guò)程。在生理功能層面，通過(guò)利用NLRX1基因全身性敲除和巨噬細胞特異性敲除小鼠，以及線(xiàn)粒體自噬抑制劑Mdivi-1，研究證實(shí)抑制線(xiàn)粒體自噬通路的激活會(huì )導致細胞內線(xiàn)粒體活性氧的累積，從而抑制了李斯特菌的存活。在機制層面，靜息狀態(tài)下NLRX1的LRR（leucine-rich repeat）結構域與NACHT結構域發(fā)生相互作用，形成穩定單體狀態(tài)，封閉其LIR與LC3的結合；而李斯特菌感染或LLO刺激會(huì )導致細胞內NLRX1發(fā)生多聚化，促進(jìn)其LIR結構域與LC3的結合進(jìn)而介導線(xiàn)粒體自噬的發(fā)生。
綜上所述，此研究首次報道了NLR家族成員NLRX1作為新型的線(xiàn)粒體自噬受體參與線(xiàn)粒體穩態(tài)調控，同時(shí)也深化了人們對于線(xiàn)粒體自噬生理學(xué)功能的理解，為抗感染治療提供新的分子靶點(diǎn)和治療思路。
營(yíng)養與健康所助理研究員張一凡和博士后姚依昆為論文共同第一作者，研究員錢(qián)友存為通訊作者。該研究得到加拿大多倫多大學(xué)教授Stephen E. Girardin、浙江農林大學(xué)教授宋厚輝和蘇州大學(xué)教授王建榮的幫助和支持。經(jīng)費支持來(lái)自科技部、國家自然科學(xué)基金委、中科院等，同時(shí)該研究得到營(yíng)養與健康所公共技術(shù)平臺和動(dòng)物平臺的支持和幫助。
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