HeLa細胞已經(jīng)在世界各地的許多實(shí)驗室培養了近70年，并且長(cháng)期以來(lái)被認為是無(wú)限供應的不變的相同細胞。然而，2月18日發(fā)表在雜志上的一項新研究表明，細胞在不同實(shí)驗室之間存在很大差異，這引發(fā)了對細胞系研究重復性的質(zhì)疑。
“我很高興看到這項研究，但在某種意義上我并不感到驚訝，”斯隆凱特琳癌癥中心的分子生物學(xué)家Prasad Jallepalli說(shuō)，他沒(méi)有參與這項研究。
這并不是HeLa細胞系自誕生以來(lái)第一次出現多樣化的報道：多年來(lái)，其他研究小組也證明了HeLa細胞變異體之間在基因序列和RNA表達的顯著(zhù)差異。
這項最新研究首次全面分析了各種HeLa變異體的遺傳變異（不同批次的HeLa細胞系生活在世界各地的各個(gè)實(shí)驗室），并且首次證明遺傳異質(zhì)性導致了蛋白質(zhì)表達和表型的變化。
HeLa細胞“變了”？
在這項研究中，研究人員從6個(gè)國家的13個(gè)實(shí)驗室收集了14份HeLa樣本，并在相同的實(shí)驗室條件下進(jìn)行培養。他們首先量化了基因拷貝數變異，揭示了它們基因組之間的顯著(zhù)差異。結果發(fā)現，HeLa變異體之間，特別是CCL2和Kyoto變異體之間存在著(zhù)巨大的異質(zhì)性。
進(jìn)一步的分析表明，許多這些遺傳差異轉化為mRNA產(chǎn)生的變化，并且在較小程度上轉化為蛋白質(zhì)豐度的變化。研究人員報告說(shuō)，HeLa CCL2和Kyoto細胞系的轉錄組和蛋白質(zhì)組譜彼此之間的差異，就像來(lái)自?xún)煞N不同類(lèi)型組織的癌細胞系之間的差異一樣。
HeLa變異體在培養過(guò)程中生長(cháng)速度也不同，一些細胞群需要17.5小時(shí)才能翻倍，而另一些細胞在相同的培養條件下需要話(huà)費超過(guò)32小時(shí)。它們對沙門(mén)氏菌感染的反應也有所不同：與其他兩種變體相比，一種變體對感染的敏感性較低，研究人員將其歸因于低水平的蛋白質(zhì)復合物，這種蛋白質(zhì)復合物在細菌進(jìn)入宿主細胞中起作用。
在一項單獨的實(shí)驗中，研究小組通過(guò)培養細胞系三個(gè)月，來(lái)觀(guān)察HeLa變異體的基因表達是否會(huì )隨著(zhù)時(shí)間發(fā)生變化。研究人員記錄了早期細胞和晚期細胞之間基因表達差異大約6%。
蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院分子系統生物學(xué)研究所的Ruedi Aebersell教授是該研究的合著(zhù)者，他說(shuō)，“即使在同一個(gè)實(shí)驗室里，這些細胞的差異和變化速度也是非常驚人的。”他估計，如果一個(gè)研究生在項目開(kāi)始時(shí)用HeLa細胞系做了一個(gè)實(shí)驗，并在六個(gè)月后被要求重復這個(gè)實(shí)驗，他們可能會(huì )得到不同的結果。
關(guān)于研究中的“可復制性危機”的討論大多數集中在實(shí)驗設計、數據分析方面的缺陷，以及作為主要驅動(dòng)因素的受污染或貼錯標簽的細胞系。但是Aebersell認為，HeLa細胞系和癌細胞系的生物學(xué)差異可能是關(guān)鍵。
為什么會(huì )“變”？
斯坦福大學(xué)的細胞生物學(xué)家Tim Stearns認為有幾個(gè)可能的原因可以解釋為什么細胞系在長(cháng)時(shí)間培養下會(huì )發(fā)生變化。首先，HeLa細胞是已知基因組不穩定的癌細胞，因此很可能隨時(shí)間隨機突變。此外，它們還會(huì )在實(shí)驗室中受到各種生長(cháng)條件的影響，這可能會(huì )促使細胞進(jìn)化出獨特的特征。例如，他說(shuō)，哺乳動(dòng)物細胞的培養包括將其培養到充滿(mǎn)一個(gè)培養皿為止，從培養皿中抽取一部分細胞，然后將它們放在另一個(gè)培養皿中生長(cháng)，這一過(guò)程稱(chēng)為分裂。“每個(gè)人做這件事的方式都有點(diǎn)不同，”他說(shuō)道。
最新這些發(fā)現，對于人類(lèi)培養細胞的研究結果的解釋和重現性有一定的意義。Aebersell和他的同事在論文中提出了幾個(gè)具體的解決方案。首先，研究人員應該使用癌細胞系的早期傳代，并確保在同一細胞系的不同樣本中重復同一細胞系的實(shí)驗。更重要的是，生物學(xué)家應該清楚地報告他們在給定的研究中使用的細胞系變異體。
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