日前，美國食品和藥物管理局（FDA）對輝瑞公司旗下免疫治療藥物tofacitinib（Xeljanz，及其緩釋劑型Xeljanz XR）發(fā)布了紅色警告。理由是有研究數據顯示使用10mg高劑量tofacitinib（托法替布）進(jìn)行治療與肺部發(fā)生的血栓甚至死亡風(fēng)險增加之間存在潛在聯(lián)系。
在安全警告中FDA指出，在2012年批準Xeljanz用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）治療時(shí)所要求的上市后安全性研究，但該試驗近日公布的早期數據表明，服用較高劑量的患者更容易患肺栓塞，也就是發(fā)生肺部血栓，后果可能是致命的或導致死亡。輝瑞公司已于上周決定將該試驗中患者每天服用10mgXeljanz的劑量調整至每日兩次5mg，但研究將繼續進(jìn)行。
該安全性試驗A3921133已經(jīng)針對4400名年滿(mǎn)50歲、服用過(guò)穩定劑量的免疫抑制劑甲氨蝶呤、且至少有一個(gè)心血管危險因素的RA患者，旨在評估RA患者服藥后發(fā)生心血管事件、腫瘤和某些感染的風(fēng)險。試驗分為3組：治療組1接受每天兩次服用5mg劑量的Xeljanz；治療組2接受每天兩次服用10mg劑量的Xeljanz；對照組接受腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑治療。數據和安全監察委員會(huì )表示，與接受過(guò)TNF抑制劑治療的患者相比，接受10mg劑量Xeljanz的患者在肺栓塞發(fā)生率方面具有顯著(zhù)的統計學(xué)和臨床差異；而接受每日兩次5mg劑量的Xeljanz風(fēng)險-效益曲線(xiàn)相對平衡。
Xeljanz是一種JAK抑制劑，可選擇性抑制JAK激酶，阻斷JAK/STAT通路，該信號通路是近年來(lái)發(fā)現的一條由細胞因子刺激的信號轉導通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學(xué)過(guò)程。
Xeljanz于2012年首次被批準用于治療對甲氨蝶呤藥物反應不佳的RA成人患者。這類(lèi)疾病患者的自身免疫系統會(huì )對自身進(jìn)行攻擊，導致疼痛、關(guān)節腫脹和功能喪失。Xeljanz的作用是降低免疫系統的活性。2017年，FDA批準該藥第二種適應癥，對甲氨蝶呤或其他類(lèi)似藥物[稱(chēng)為非生物疾病改善抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）]反應不佳的銀屑病關(guān)節炎患者，銀屑病關(guān)節炎也是一種會(huì )引起關(guān)節疼痛和腫脹的疾病。2018年，該藥物獲得批準用于治療潰瘍性結腸炎，這是一種影響結腸的慢性炎癥性腸病。該藥物2018年銷(xiāo)售額為17.74億美元。
FDA通知醫療保健專(zhuān)業(yè)人員應遵循Xeljanz獲批的具體處方信息，明確該藥物10mg劑量未被批準用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者；但該劑量在潰瘍性結腸炎患者中可以使用。與此同時(shí)，FDA警告稱(chēng)，患者不應在未事先與其醫療保健專(zhuān)業(yè)人員交談的情況下停止或改變Xeljanz的服用劑量，因為這樣做可能會(huì )使病情惡化。服用Xeljanz的患者如果出現肺部血栓癥狀或其他異常癥狀，如突然呼吸急促或呼吸困難、背部疼痛或疼痛、咳血、出汗過(guò)多、皮膚濕冷或發(fā)藍，應立即就醫。FDA藥物評估和研究中心Janet Woodcock在一份聲明中表示，“最新的安全警示強調了對藥物上市后出現安全問(wèn)題進(jìn)行監控和解決的重要性，考慮到Xeljanz目前安全問(wèn)題的嚴重性，我們現在正在與相關(guān)機構進(jìn)行溝通，以確?；颊吡私釾eljanz用于其批準適應證的益處還是大于安全性風(fēng)險。”
需要注意的是，輝瑞Xeljanz并不是同類(lèi)JAK抑制劑中唯一遇到劑量相關(guān)安全問(wèn)題的藥物。在研究數據提示嚴重血栓風(fēng)險后，禮來(lái)Olumiant只有低劑量的標簽獲得了FDA批準，同時(shí)FDA還要求Olumiant在說(shuō)明書(shū)中提出黑框警告等內容，明確告知服用藥物的潛在風(fēng)險。拒絕高劑量的理由是需要更多數據以明確該藥物治療的安全問(wèn)題。
安全監測委員會(huì )提出的關(guān)于高劑量Xeljanz的擔憂(yōu)也引發(fā)了公眾對其他JAK抑制劑潛在安全性的質(zhì)疑。FDA目前正在對多款JAK抑制劑進(jìn)行審查，包括艾伯維upadacitinib和吉利德filgotinib。Upadacitinib臨床3期數據顯示，該藥物治療可能導致出血性中風(fēng)死亡和肺栓塞，然而艾伯維認為可能的原因是患者預先存在的心血管危險因素。”FDA將優(yōu)先審查upadacitinib用于治療成人中重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者的新藥申請，預計將在2019年第三季度作出監管決定。分析人士表示，與Galapagos合作的吉利德可能更具有藥品安全方面的優(yōu)勢，到目前為止，filgotinib尚未在其試驗中出現嚴重的血栓風(fēng)險。
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