阿茲海默?。ˋD）是老年人中最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。隨著(zhù)人類(lèi)社會(huì )的老齡化，AD帶來(lái)的健康危險和對社會(huì )的經(jīng)濟影響已經(jīng)成為了一個(gè)無(wú)法忽視的難題。然而，AD藥物研發(fā)的歷史上充滿(mǎn)了挫折和失敗，根據美國藥品研究與制造商協(xié)會(huì )（PhRMA）的統計，過(guò)去20年中，AD藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中出現了146次失敗。AD仍然是藥物研發(fā)領(lǐng)域尚未攻克的難關(guān)。
從過(guò)去的挫折中我們也獲得了AD藥物開(kāi)發(fā)方面的教訓，而困擾AD藥物開(kāi)發(fā)的主要原因之一是我們對AD的成因和機制尚沒(méi)有清楚的理解，因此可能未能找到真正有效的治療靶點(diǎn)。另一個(gè)共識是我們需要提早對AD患者的治療，在患者癥狀不明顯的時(shí)候就開(kāi)始進(jìn)行醫療干預。
而一項即將由美國威爾康奈爾醫學(xué)中心（Weill Cornell Medicine）進(jìn)行的基因療法試驗試圖解決這兩個(gè)問(wèn)題。
雖然研究人員尚未澄清AD確切的發(fā)病機理，但是科學(xué)家們都認同一個(gè)事實(shí)，那就是人體攜帶的APOE基因會(huì )對AD患病風(fēng)險產(chǎn)生重要的影響。APOE基因是編碼一種脂蛋白的基因，它有三種不同的等位基因類(lèi)型，分別名為APOE2，APOE3，和APOE4。大多數人攜帶的是APOE3的等位基因。多項科學(xué)研究表明，攜帶APOE2等位基因的人群患上AD的風(fēng)險顯著(zhù)降低人群的平均水平。而攜帶APOE4等位基因的人群患上AD的風(fēng)險卻顯著(zhù)增高。攜帶兩個(gè)拷貝APOE4基因的個(gè)體患病風(fēng)險甚至高達平均水平的12倍。
雖然不同類(lèi)型的APOE等位基因帶來(lái)的AD患病風(fēng)險變化不容置疑，但是研究人員仍然未能找出不同ApoE蛋白導致AD風(fēng)險變化的機制，因此針對這一靶點(diǎn)進(jìn)行的藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)展緩慢。而康奈爾醫學(xué)中心開(kāi)發(fā)的基因療法采取了不同的策略，在這項臨床試驗中，研究人員將向攜帶兩份APOE4等位基因的AD患者大腦中注射攜帶APOE2等位基因的病毒載體，從而讓患者的大腦細胞能夠生成更多ApoE2蛋白。
這一策略的獨特之處在于它不依賴(lài)對ApoE2蛋白功能和AD病理發(fā)生的清晰理解。“它吸引我們的原因是AD的遺傳流行病學(xué)的證據非常明顯，”這一臨床試驗的負責人，康奈爾醫學(xué)院的Ronald Crystal教授說(shuō)：“所以我們的策略是，為什么不能讓大腦中充滿(mǎn)ApoE2蛋白？這可以繞過(guò)疾病機制的難題。”
這項即將在5月份開(kāi)展的臨床試驗獲得了阿茲海默病藥物發(fā)現基金會(huì )（ADDF）300萬(wàn)美元的資助，這是該組織目前為止，給出的一筆研究基金。該組織的助理主任Nick McKeehan先生說(shuō)：“這將為未來(lái)的AD療法奠定基礎。我們需要提早治療AD患者，這一療法開(kāi)啟了早期干預的大門(mén)。”
在最初的試驗中，研究人員將主要檢測基因療法的安全性和攜帶基因療法的病毒載體能否在大腦中成功表達ApoE2蛋白。而這項研究的最終目標，是讓那些攜帶APOE4的高危人群在中年時(shí)就可以通過(guò)基因療法降低疾病發(fā)作的風(fēng)險。
“AD是最令人恐懼的疾病之一，因為失去記憶、失去自我是非?？膳碌?。” 遺傳咨詢(xún)師Susan Hahn說(shuō)。雖然檢查APOE基因類(lèi)型的測試早已存在，但是她并不建議人們輕易進(jìn)行這一檢測。“你需要對將要聽(tīng)到的結果做好準備，因為這是永久性的，你沒(méi)法改變自己的基因——然而這項研究提供了改變基因的可能。”
參考資料：
[1] Doctors plan to test a gene therapy that could prevent Alzheimer’s disease. Retrieve February 26, 2019, from https://www.technologyreview.com/s/613001/doctors-plan-to-test-a-gene-therapy-that-could-prevent-alzheimers-disease/
[2] Gene Therapy for APOE4 Homozygote of Alzheimer's Disease, Retrieved February 26, 2019, from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03634007
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