阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease， AD）是一種常見(jiàn)于老年人的神經(jīng)退行性疾病，其主要病理變化是大腦皮質(zhì)彌散性萎縮、神經(jīng)原纖維纏結和神經(jīng)細胞間大量老年斑形成等，以進(jìn)行性認知障礙和記憶功能減退為其主要臨床癥狀。

       AD是最常見(jiàn)的老年性癡呆癥，其認知功能障礙由輕度的情緒不穩、對周?chē)娜死涞?，逐漸發(fā)展到重度的健忘、失語(yǔ)、失用乃至失認，最終完全失去肌肉的控制，這對患有AD的老年人及家庭來(lái)說(shuō)，不僅僅在經(jīng)濟方面有著(zhù)巨大的負擔，而且在生活方面也造成了沉重的影響。隨著(zhù)目前社會(huì )人口預期壽命的增長(cháng)，在老年人群范圍內AD的發(fā)病率呈現大幅上升的趨勢。

       2018年，美國預計超過(guò)570萬(wàn)AD患者，而由于人口老齡化加快，至2050年，這一數字將達到1400萬(wàn)。從2010年開(kāi)始，AD已經(jīng)成為美國的第6大死因，每年死于A(yíng)D的人數超過(guò)乳腺癌、前列腺癌的總和，并且處于快速增長(cháng)的階段。由于中晚期的AD患者逐漸失去生活自理能力，需要投入大量人力物力進(jìn)行陪護，造成沉重的社會(huì )負擔。單美國一國在2018年投入至AD以及其他癡呆患者的診療、護理費用就達到2770億美元。根據阿爾茲海默癥國際協(xié)會(huì )（Alzheimer’sDisease International）估計，2018年全球投入在癡呆癥的診療、護理費用達到10000億美元。如果癡呆是一個(gè)國家的話(huà)，它將排在印度尼西亞之后，是世界第17大經(jīng)濟體。而如果癡呆是一個(gè)公司，那么它將超過(guò)市值7706億美元的微軟（2018年12月29日），排名第一。

       漫長(cháng)的告別

       阿爾茲海默癥的疾病進(jìn)程

       AD通常發(fā)生在60歲以上的老年人身上，疾病發(fā)展較為緩慢，起初患者無(wú)臨床癥狀，逐步發(fā)展為健忘、性格多變，最終阿爾茲海默癥會(huì )影響患者整個(gè)大腦。這一過(guò)程可達10年甚至20年之久。一般可以將阿爾茲海默癥分為5個(gè)疾病階段，分別是臨床前AD，輕度認知損傷，輕度癡呆，中度癡呆，重度癡呆。重度癡呆患者最終將失去對肌肉的控制，而無(wú)法完成吞咽、排便、排尿等簡(jiǎn)單動(dòng)作，大部分患者會(huì )因為食物進(jìn)入肺部，而引發(fā)肺部感染而死亡。

       AD病程

       阿爾茲海默癥β-淀粉樣蛋白假說(shuō)——燈塔還是陷阱？

       AD的發(fā)病機制復雜多樣，尚無(wú)統一的定論。目前接受較為廣泛的是β-淀粉樣蛋白假說(shuō)（β-Amyloid，Aβ）。AD最典型的病理特征是細胞外β-淀粉樣斑塊沉積，以及細胞內神經(jīng)元過(guò)磷酸化Tau蛋白纖維纏結。Aβ-淀粉樣蛋白由淀粉樣前體蛋白（amyloidprecursorprotein，APP）裂解而來(lái)。app在不同的酶的切割形成不同長(cháng)度的β-淀粉樣蛋白，其中以β-淀粉樣蛋白1-40（Aβ1-40），以及β-淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）為主?？扇苄缘腁β1-42具有神經(jīng)**，能夠減少突觸數量，并且還能夠誘導Tau蛋白過(guò)磷酸化，導至Tau蛋白在神經(jīng)元內大量沉積，形成神經(jīng)纖維纏結，進(jìn)一步造成突觸損害，最終導至AD的發(fā)生。

       但是針對β-淀粉樣蛋白的藥物開(kāi)發(fā)，卻成了重災區。2018年禮來(lái)通過(guò)新英格蘭醫學(xué)雜志（New England Journal of Medicine，NEJM），宣布其針對類(lèi)β-淀粉樣蛋白的新藥Solanezumab三期臨床試驗失敗，不但禮來(lái)投入的90億美元打水漂，更是給全球AD新藥研發(fā)蒙上了陰影。而在這條道路上折戟的還包括輝瑞、強生、默沙東等制藥巨頭。

       治療的關(guān)鍵

       阿爾茲海默癥的診斷

       由于A(yíng)D的病程是一個(gè)不可逆的過(guò)程，迄今為止沒(méi)有有效的治療藥物和手段，因此與癌癥一樣，阿爾茲海默癥的治療關(guān)鍵是早期診斷，在疾病的早期對阿爾茲海默癥進(jìn)行干預和延緩。但是，迄今為止尚未有一種足夠準確的方法可以預測癡呆并早期診斷。

       現階段的主要診斷方法是聯(lián)合診斷，主要的方法包括：

1、神經(jīng)心理學(xué)測試，認知損傷測評；

2、腦部核磁共振（MRI）；

3、β-淀粉樣蛋白PET掃描，以及Tau蛋白PET掃描；

4、腦脊液（cerebrospinalfluid，CSF）標志物，如β-淀粉樣蛋白，Tau蛋白檢測等。

       不同標志物在A(yíng)D不同時(shí)期的變化

       國際工作組（IWG）與美國老齡化研究所-阿爾茲海默癥學(xué)會(huì )（NIA-AA）在2014年重新修訂了AD的診斷標準，強調了分子影像學(xué)（β-淀粉樣蛋白PET，Tau蛋白PET）和腦脊液標志物的重要性，具有以下情況之一者，即可診斷為AD：

1、腦脊液β-淀粉樣蛋白1-42水平下降，以及總Tau和磷酸化-Tau蛋白表達水平上升；

2、β-淀粉樣蛋白PET掃描顯示示蹤劑滯留增加；

3、存在常染色體顯性突變（如app，PS-1，PS-2）。

       全新的跑道

       阿爾茲海默癥診斷產(chǎn)品必看

       目前AD的診斷標志物開(kāi)發(fā)主要集中在腦脊液（CSF）中的β-淀粉樣蛋白片段，以及Tau蛋白片段。

       羅氏診斷

       作為全球體外診斷的領(lǐng)航者，羅氏診斷在A(yíng)D診斷領(lǐng)域先行一步。羅氏診斷早在2016年就與禮來(lái)達成合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)檢測腦脊液（CSF）中β-淀粉樣蛋白含量的檢測試劑。禮來(lái)按照開(kāi)發(fā)里程碑向羅氏支付費用，由羅氏進(jìn)行試劑開(kāi)發(fā)、注冊以及市場(chǎng)推廣。2017年羅氏的β-淀粉樣蛋白1-42，P-Tau（181），總-Tau蛋白獲得CE認證。2018年7月，β-淀粉樣蛋白1-42，P-Tau（181）獲得美國FDA突破性設備資格，FDA將提供支持，推進(jìn)兩個(gè)項目的注冊審批。

       日本Fujirebio

       日本Fujirebio公司在2010收購了位于比利時(shí)根特的Innogenetics公司。Innogenetics公司早在1995年便推出了人腦脊液Tau蛋白檢測試劑盒，1998年推出β-淀粉樣蛋白檢測產(chǎn)品。至2015年，被Fujirebio收購之后，β-淀粉樣蛋白（1-40）也獲得了CE認證，并且成功將4個(gè)AD標志物產(chǎn)品轉移到其Lumipulse系列全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀器上。

       珀金埃爾默/德國歐蒙診斷（EUROIMMUN）

       2017年，珀金埃爾默以13億美元現金收購了德國歐蒙診斷，同時(shí)也獲得了德國歐蒙診斷在A(yíng)D領(lǐng)域的診斷產(chǎn)品。歐蒙診斷現階段擁有β-淀粉樣蛋白（1-42），β-淀粉樣蛋白（1-40），P-Tau，T-Tau四項產(chǎn)品，值得一提的是，歐蒙診斷的AD標志物抗體來(lái)源于其合作伙伴ADxNeurosciences。ADx公司是全球領(lǐng)先的神經(jīng)退行性疾病標志物開(kāi)發(fā)公司，為全球公司提供包括阿爾茲海默癥、帕金森癥在內的神經(jīng)性疾病相關(guān)抗體以及技術(shù)服務(wù)。

       Quanterix

       ADx公司除了與德國歐蒙合作之外，同時(shí)還為Quanterix公司提供阿爾茲海默癥相關(guān)抗體原料和服務(wù)。Quanterix公司憑借其超敏免疫檢測技術(shù)、以及達到飛克級別的單分子檢測儀器平臺，開(kāi)發(fā)了β-淀粉樣蛋白（1-42），β-淀粉樣蛋白（1-40），P-Tau，T-Tau四項產(chǎn)品，不但能夠檢測腦脊液中的含量，同時(shí)還能測試外周血中的標志物濃度變化，為實(shí)現更加簡(jiǎn)便精準的血液檢測提供了可能。

       瑞典生物制藥公司BioArctic

       2018年9月瑞典BioArctic公司于BBS公司簽署了關(guān)于阿爾茲海默癥診斷方法開(kāi)發(fā)的協(xié)議。BioArctic公司是瑞典一家上市生物制藥公司，主要集中于中樞神經(jīng)系統疾病，如阿爾茲海默癥，帕金森癥等。BBS則是一家由阿爾茲海默癥領(lǐng)域的專(zhuān)家，KajBlennow教授、Henrik Zetterberg教授，以及瑞典哥德堡大學(xué)共同創(chuàng )立。依靠BBS專(zhuān)家在阿爾茲海默癥診斷領(lǐng)域的豐富經(jīng)驗，由BioArctic公司提供抗體，兩家公司將共同開(kāi)發(fā)CSF標志物——淀粉樣蛋白β原纖維（amyloid β protofibrils）。

       就目前看，主流的產(chǎn)品還是集中在腦脊液中的β-淀粉樣蛋白以及Tau蛋白標志物。但是腦脊液（CSF）樣本需要做腰椎穿刺，損傷較大，輕度患者往往會(huì )拒絕接受這一方法。另外一個(gè)問(wèn)題是，腦脊液樣本前處理并沒(méi)有統一，導至不同廠(chǎng)家、不同實(shí)驗室的測試結果難以統一。因此，腦脊液標志物要取得廣泛的臨床應用，依然還有很長(cháng)的一段路要走。

       阿爾茲海默癥是的未被滿(mǎn)足的醫療市場(chǎng)之一。根據聯(lián)合市場(chǎng)研究所（AlliedMarketResearch）在2018年給出的預測，2017年全球阿爾茲海默癥以及帕金森癥標志物市場(chǎng)約為39.5億美元，而到2025年，這一市場(chǎng)將達到85.7億美元，市場(chǎng)體量或將超過(guò)心肌標志物。但是新的標志物開(kāi)發(fā)從來(lái)都是風(fēng)險與收益同在的，主流的腦脊液標志物β-淀粉樣蛋白以及Tau蛋白標要得到臨床廣泛應用還有很長(cháng)的一段路要走，而誰(shuí)又能在這條路上領(lǐng)先，我們將拭目以待。

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