中風(fēng)，即腦卒中,是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一種急性腦血管疾病，是我國的首位死因，具有發(fā)病率高、死亡率高和致殘率高的特點(diǎn)。即便是輕度中風(fēng)，也會(huì )導致患者胳膊和腿變得虛弱，肌肉控制能力變差，記憶力衰退。
2月21日，發(fā)表在Cell[1]雜志上的一篇論文中，來(lái)自加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的神經(jīng)科學(xué)家們發(fā)現，在中風(fēng)小鼠中阻斷CCR5可幫助存活下來(lái)的神經(jīng)元建立新的連接，攜帶CCR5突變的人在中風(fēng)后恢復得更好。
這項關(guān)于CCR5的新發(fā)現始于對“聰明小鼠”的搜索，即，科學(xué)家們想找到可能因攜帶某些基因突變增強了學(xué)習和記憶能力的小鼠。
UCLA的神經(jīng)學(xué)家Alcino Silva和他的團隊在148種小鼠中尋找這種“聰明鼠”。
2016年，他們在eLIFE上[2]發(fā)表論文稱(chēng)，降低健康小鼠大腦中CCR5的水平可以增強記憶形成和學(xué)習能力。此外， 抑制CCR5增強了神經(jīng)元在受傷后形成新的連接和重新連接大腦的能力。
這項研究引起了同校中風(fēng)神經(jīng)學(xué)家Thomas Carmichael博士的興趣。他說(shuō)：“當你看到中風(fēng)患者康復時(shí)，就好像，他們正在重新學(xué)習走路或語(yǔ)言。”
1、HIV藥物可促進(jìn)小鼠從中風(fēng)中恢復
在這篇Cell論文中，Silva、Carmichael和他們的合作者們發(fā)現，中風(fēng)后，小鼠神經(jīng)元中的CCR5水平飆升，并能夠持續數周保持在較高水平，這似乎阻礙了中風(fēng)患者的恢復。
華盛頓大學(xué)醫學(xué)院的神經(jīng)免疫學(xué)家Robyn Klein表示，CCR5激增是中風(fēng)炎癥反應的一部分。炎癥分子可能促使了神經(jīng)元表達更多的CCR5。但目前，CCR5在中風(fēng)后的大腦中的作用尚不清楚。（圖片來(lái)源：Cell）
那么，靶向CCR5的藥物是否是中風(fēng)康復的希望呢？Silva 2016年發(fā)表的論文曾證實(shí)，以CCR5為靶點(diǎn)的HIV藥物maraviroc能夠改善小鼠的學(xué)習和記憶。因此，Carmichael博士等推測，maraviroc也可以加速中風(fēng)的康復。
底部圖片顯示，maraviroc治療的中風(fēng)小鼠疤痕和炎癥（紅色）更少。（圖片來(lái)源：UCLA/Carmichael lab）
研究中，科學(xué)家們用maraviroc阻斷了CCR5，然后對小鼠進(jìn)行運動(dòng)能力測試。在為期9周的測試結束時(shí)，與對照組相比，治療組的小鼠運動(dòng)能力有更大的改善。即使研究人員等到中風(fēng)3周后再用maraviroc治療小鼠，也依然能改變它們的運動(dòng)能力。這表明，maraviroc能夠促進(jìn)小鼠從中風(fēng)中恢復。
研究顯示，當CCR5缺失或被阻斷時(shí)，神經(jīng)元能夠建立新的連接，重新連接大腦，使患者恢復一些失去的功能。
2、天生攜帶CCR5突變的人中風(fēng)后恢復得更快
那么，抑制或缺失CCR5是否會(huì )在人身上產(chǎn)生同樣的結果呢？
由于知道CCR5基因缺失在德系猶太人中很常見(jiàn)（約10%的歐洲人攜帶突變版的CCR5基因，東歐猶太人的這一比例更高），UCLA的科學(xué)家們聯(lián)系了以色列特拉維夫大學(xué)的研究人員。
一個(gè)非常幸運的巧合是，該校的神經(jīng)學(xué)家Einor Ben Assayag帶領(lǐng)的團隊已經(jīng)在對446名中風(fēng)患者進(jìn)行觀(guān)察性研究。這項研究只關(guān)注輕度或中度中風(fēng)患者，主要記錄患者在行走、手臂和腿的控制以及其它類(lèi)型運動(dòng)方面的進(jìn)步，評估他們在中風(fēng)6個(gè)月、1年和2年后的康復情況。
最終，以色列的團隊鑒定出了68名至少攜帶1個(gè)拷貝CCR5突變的中風(fēng)幸存者。研究結果顯示，缺失CCR5基因的人在運動(dòng)技能、語(yǔ)言和感覺(jué)功能方面的恢復顯著(zhù)更好。中風(fēng)一年后，缺失CCR5的患者在記憶、語(yǔ)言功能和注意力測試中的得分也更高。
美國約翰霍普金斯大學(xué)的中風(fēng)神經(jīng)學(xué)家Argye Hillis認為，CCR5是改善中風(fēng)康復第一個(gè)真正意義的分子靶點(diǎn)。
接下來(lái)，科學(xué)家們希望在今年開(kāi)展一項臨床試驗，測試maraviroc對攜帶CCR5基因的中風(fēng)患者的療效。他們計劃讓30名中風(fēng)患者在離開(kāi)醫院康復機構后（通常在中風(fēng)約4周后）開(kāi)始接受maraviroc治療。Maraviroc可能會(huì )成為逆轉輕度中風(fēng)生理和心理后果的第一種藥物。
3、對全球首例基因編輯嬰兒大腦有影響
除了對中風(fēng)康復的影響，這篇Cell論文還證實(shí)，缺失至少1個(gè)拷貝CCR5的人似乎在學(xué)習方面走得更遠，表明CCR5可能對日常智力有影響。這是首次有研究報道CCR5在人類(lèi)大腦中的功能。
CCR5全稱(chēng)為C-C chemokine receptor type 5，是表達在白細胞表面的一種蛋白質(zhì)，在機體中扮演著(zhù)多種角色，比如做HIV感染的“幫手”（HIV 病毒入侵機體細胞的主要輔助受體之一）。
去年年底，全球首例基因編輯嬰兒（露露和娜娜）的誕生讓很多人知道了這一基因。一個(gè)中國團隊利用CRISPR技術(shù)編輯了CCR5基因，使其少掉了32個(gè)堿基對，變成一個(gè)叫做CCR5Δ32的突變體，目的是使嬰兒在出生后能天然抵抗艾滋病。
主導該試驗的賀建奎在第二屆人類(lèi)基因組編輯國際峰會(huì )上曾承認,他看過(guò)Silva等2016年發(fā)表的論文（論文要點(diǎn)回顧：降低健康小鼠大腦中CCR5的水平可以增強記憶形成和學(xué)習能力），但他表態(tài)，自己反對用基因編輯來(lái)實(shí)現功能增強作用，也就說(shuō)，他編輯CCR5基因并不是為了讓孩子更“聰明”。
Silva表示，基于他們的發(fā)現，露露和娜娜的大腦可能發(fā)生了改變，從而增強了認知和記憶。他說(shuō)：“小鼠和人類(lèi)的大腦有非常多相似之處，因此，答案似乎是肯定的，編輯CCR5基因的確影響了基因編輯嬰兒的大腦。這些突變可能會(huì )影響她們的認知功能，但確切的影響是無(wú)法預測的。”
科學(xué)家們強調，CCR5與教育成功之間的關(guān)聯(lián)是“誘人“的，但還需要進(jìn)一步的研究。改變CCR5具有特別大的影響，盡管在未來(lái)的某一天，我們能夠改變人類(lèi)的平均智商，但現在，我們還沒(méi)準備好。
相關(guān)論文：
[1]Mary T. Jo etal. CCR5 Is a Therapeutic Target for Recovery after Stroke and Traumatic BrainInjury. Cell(2019).
[2]Miou Zhou et al. CCR5 is asuppressor for cortical plasticity and hippocampal learning and memory.eLIFE(2016).
參考資料:
1# 腦卒中
2# JAMA圖片揭示中國高血壓防控任務(wù)艱巨：因高血壓死亡人數全球第一，中風(fēng)是我國首位死因
3# 被編輯了CCR5基因，對一個(gè)人會(huì )意味著(zhù)什么？
4# “抗HIV”嬰兒：你們本不應承受這種風(fēng)險！
5# Amissing gene makes a big difference in patients’ recovery from mild stroke
6# HIVdrug could improve recovery after stroke
7# Chinesescientists who edited genes of twin girls may have supercharged their BRAINStoo, experts say
8# China’sCRISPR twins might have had their brains inadvertently enhanced
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