多發(fā)性骨髓瘤（MM）是由于骨髓中的漿細胞的異常增生造成的惡性血液癌癥。根據英國Decision Resources Group的統計，它是在非霍奇金淋巴瘤之后第二常見(jiàn)的血液癌癥。癌變的漿細胞會(huì )影響正常血細胞的生成，導致血細胞指數下降、骨骼損壞和腎 臟損傷。在過(guò)去的10年里，創(chuàng )新療法的出現顯著(zhù)革新了MM的治療方式。而且在藥物研發(fā)管線(xiàn)中的在研療法將進(jìn)一步推動(dòng)這一領(lǐng)域的療法開(kāi)發(fā)。近日，發(fā)表的一篇文章對這一領(lǐng)域進(jìn)行了盤(pán)點(diǎn)。
治療MM的現有療法
治療MM的主要手段包括化療，非化療療法，皮質(zhì)類(lèi)固醇和干細胞移植。在過(guò)去的10年里，MM療法的開(kāi)發(fā)取得了長(cháng)足進(jìn)步，主要是源于武田（Takeda）和楊森（Janssen）公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的蛋白酶體抑制劑bortezomib（硼替佐米，商品名為Velcade）和新基公司開(kāi)發(fā)的免疫調節藥物lenalidomide（來(lái)那度胺，商品名為Revlimid）的出現。Bortezomib和lenalidomide是多種雙聯(lián)和三聯(lián)療法的基石。這些療法表現出的優(yōu)異臨床活性支持它們獲批在多種情況下治療MM。它們可以作為單藥療法，與地塞米松（dexamethasone）構成雙聯(lián)組合療法，或者相互組合并且與地塞米松構成三聯(lián)療法來(lái)治療MM患者。
其它蛋白酶體抑制劑和免疫調節藥物進(jìn)一步豐富了治療MM的武器庫。安進(jìn)公司的carfilzomib和武田的ixazomib都已經(jīng)獲批治療復發(fā)/難治性（R/R）MM。這兩款蛋白酶體抑制劑造成周?chē)窠?jīng)病變的風(fēng)險更小。而新基公司開(kāi)發(fā)的第三代免疫調節藥物pomalidomide已經(jīng)獲批與地塞米松聯(lián)用治療R/R MM患者。這些藥物都在臨床試驗中接受檢驗，力圖擴展適用的患者群。
兩款靶向細胞表面抗體的單克隆抗體也已經(jīng)獲批治療MM。百時(shí)美施貴寶（BMS）和艾伯維（AbbVie）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的elotuzumab靶向SLAMF7抗原。它最初獲批與lenalidomide和地塞米松聯(lián)用（ERd），治療R/R MM患者。它也可與pomalidomide和地塞米松構成三聯(lián)組合療法（EPd）。ERd目前在臨床試驗中用于治療無(wú)法接受干細胞移植療法的新確診MM患者。
楊森開(kāi)發(fā)的daratumumab靶向CD38抗原，最初獲批作為單藥療法治療接受過(guò)多種前期療法的R/R MM患者。目前它在多項臨床試驗中檢驗治療不同類(lèi)型患者群的療效，其中包括治療可以接受干細胞移植療法的患者。
治療MM的在研療法
MM的藥物研發(fā)管線(xiàn)是腫瘤學(xué)中最多樣化的研發(fā)管線(xiàn)之一。其中，B細胞成熟抗原（BCMA）得到了眾多生物醫藥公司的關(guān)注，這時(shí)一種在骨髓瘤細胞中普遍表達的細胞表面受體。
▲MM在研藥物研發(fā)管線(xiàn)中部分療法信息（圖片來(lái)源：《Nature Reviews Drug Discovery》，藥明康德制圖）
靶向BCMA的在研療法
靶向BCMA的方法有好幾種。一類(lèi)是自體靶向BCMA的CAR-T細胞療法，它們目前在臨床試驗中治療接受過(guò)多種前期療法的R/R MM患者。其中，新基（Celgene）和bluebird bio公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的bb2121臨床進(jìn)度最快。新基預計將基于名為KarMMa的關(guān)鍵性2期臨床試驗結果，在2020年遞交監管申請。該公司同時(shí)在進(jìn)行一項3期臨床試驗（KarMMa-3）。bb2121已經(jīng)表現出卓越的療效（客觀(guān)緩解率達到94%）和良好的耐受性。新基還在開(kāi)發(fā)其它兩款靶向BCMA的CAR-T細胞療法，其中bb21217的設計試圖改善療法的持久性。另一款JCARH123是從Juno Therapeutics公司獲得的CAR-T細胞療法。
其它靶向BCMA的CAR-T細胞療法包括南京傳奇和楊森（Janssen）公司開(kāi)發(fā)的LCAR-B38M和Poseida Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的P-BCMA-101。LCAR-B38M在R/R MM患者中達到88%的客觀(guān)緩解率（ORR）。目前，全球性1/2期臨床試驗正在招募患者。P-BCMA-101在一個(gè)小型試驗中達到了的ORR。檢驗它的關(guān)鍵性臨床試驗計劃在2019年啟動(dòng)。此外，Autolus Therapeutics公司在開(kāi)發(fā)一種靶向兩個(gè)靶標的創(chuàng )新CAR-T細胞療法（AUTO2）。
靶向BCMA的CAR-T細胞療法的有力競爭對手是靶向BCMA的抗體。靶向BCMA的抗體偶聯(lián)藥物GSK2857916在接受過(guò)多種前期療法的R/R MM患者中達到66%的ORR。雖然這一數值低于bb2121的數值，但是它顯著(zhù)高于carfilzomib和daratumumab單藥療法達到的數值（20-30%）?；诳贵w的療法與CAR-T細胞療法相比，需要更頻繁的治療，然而，它們具有可以即時(shí)使用的優(yōu)點(diǎn)，而且醫生們對抗體類(lèi)藥物更為熟悉。CAR-T細胞可能對更年輕、更健康、疾病進(jìn)展緩慢的患者更為合適，并且可能提供長(cháng)期緩解。
安進(jìn)公司在開(kāi)發(fā)同時(shí)靶向BCMA和T細胞的雙特異性T細胞結合器（BiTE）。這款名為AMG-420的療法目前在1期劑量遞增試驗中，在劑量時(shí)達到70%的ORR。這也是一款可以即時(shí)使用的療法。
選擇性核輸出抑制劑（SINE）
Karyopharm Therapeutics和Ono Pharmaceutical公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的selinexor是一款“first-in-class”選擇性核輸出抑制劑（SINE）。它通過(guò)抑制核輸出復合體的功能，提高抑癌基因產(chǎn)物在細胞核中的水平，從而激發(fā)癌細胞的凋亡。目前，這一小分子在研藥物在臨床試驗中與地塞米松或者地塞米松和bortezomib構成組合療法，治療R/R MM患者。Selinexor已經(jīng)獲得FDA的優(yōu)先審評資格，預計在今年4月獲得FDA的回復。Karyopharm同時(shí)在開(kāi)發(fā)第二代SINE療法（eltanexor），它目前在早期臨床試驗中接受檢驗。
誘發(fā)細胞凋亡藥物
羅氏和艾伯維共同開(kāi)發(fā)的venetoclax和Oncopeptides AB開(kāi)發(fā)的melphalan flufenamide是兩款誘發(fā)細胞凋亡的藥物。Venetoclax目前在與地塞米松聯(lián)用，或者與地塞米松和bortezomib聯(lián)用接受檢在3期臨床試驗中治療R/R MM患者。Melphalan flufenamide與地塞米松聯(lián)用也在3期試驗中治療R/R MM患者。
靶向CD38抗體
賽諾菲和ImmunoGen聯(lián)合開(kāi)發(fā)的isatuximab在與目前標準療法聯(lián)用，治療不同MM患者群體。其中包括與VRd聯(lián)用，治療新確診的MM患者。它也與pomalidomide和地塞米松聯(lián)用在3期臨床試驗中治療R/R MM患者。在這項名為ICARIA-MM的3期臨床試驗中，isatuximab組合療法達到了試驗的主要終點(diǎn)，顯著(zhù)提高了患者的無(wú)進(jìn)展生存期。
未來(lái)MM療法的發(fā)展
目前，治療MM的主要藥物是免疫調節藥物（包括thalidomide, lenalidomide and pomalidomide）和蛋白酶體抑制劑（包括bortezomib, carfilzomib and ixazomib）。隨著(zhù)新藥研發(fā)的進(jìn)展，預計到2022年，誘發(fā)細胞凋亡療法，SINE療法和靶向BCMA的療法將獲批上市。而靶向細胞表面受體的療法（包括daratumumab, elotuzumab和isatuximab）的應用范圍將進(jìn)一步擴展。我們期待更多新藥好藥能夠獲得批準，為MM患者帶來(lái)更多治療選擇。
參考資料：
[1] The multiple myeloma drug market. Retrieved February 22, 2019, from https://www.nature.com/articles/d41573-019-00031-w
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