枸櫞酸托法替布/枸櫞酸托法替尼（通用名：Tofacitinib Citrate，商品名：Xeljanz）是由輝瑞研發(fā)的針對JAK3及JAK1的口服抑制劑，是FDA批準的首個(gè)治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）的口服JAK藥物，最早于2012/11/6獲得FDA批準。有人認為該藥比肩"藥王"修美樂(lè )（阿達木單抗），其2018年銷(xiāo)售額為17.74億美元。
Xeljanz歷年銷(xiāo)售額（來(lái)源：醫藥魔方NextPharma）
不過(guò)近日輝瑞公布了一項FDA要求的藥品上市后研究A3921133的初步數據，按照風(fēng)濕病學(xué)數據安全監測委員會(huì )的意思，輝瑞擬將每日兩次服用10mg劑量的患者轉移到每日兩次服用5mg的較低劑量。
上市后研究A3921133是一項持續、開(kāi)放標簽、終點(diǎn)驅動(dòng)的研究，評估兩種劑量的與對照組腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）的安全性，旨在評估心血管（CV）事件的風(fēng)險。
據clinicaltrials.gov網(wǎng)站披露，該研究已經(jīng)針對4400名年滿(mǎn)50歲、服用過(guò)穩定劑量的免疫抑制劑甲氨蝶呤、且至少有一個(gè)心血管危險因素的RA患者。試驗分為3組：治療組1接受每天兩次服用5mg劑量的tofacitinib；治療組2接受每天兩次服用10mg劑量的tofacitinib；對照組接受TNF抑制劑（阿達木單抗或依那西普）治療。
數據和安全監察委員會(huì )（DSMB）表示，與接受過(guò)TNF抑制劑治療的患者相比，接受10mg劑量tofacitinib的患者在肺栓塞發(fā)生率方面具有顯著(zhù)的統計學(xué)和臨床差異；與TNFi組相比，接受每日兩次5mg劑量的tofacitinib風(fēng)險-效益曲線(xiàn)相對平衡。
輝瑞表示，這項研究中使用較高劑量tofacitinib的結果尚未見(jiàn)于其他RA臨床試驗或上市后安全性數據的常規監測，包括FDA不良事件報告系統的統計分析數據庫。因此正在進(jìn)行的其他類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎，幼年特發(fā)性關(guān)節炎，銀屑病關(guān)節炎和強直性脊柱炎研究將繼續進(jìn)行。輝瑞將與FDA和其他監管機構合作，在完成本研究后審查完整結果。
Xeljanz最早批準的劑量規格為5mg每日2次，不過(guò)FDA在2016/2/23又批準了Xeljanz的11mg每日1次緩釋劑型，為輝瑞抵御禮來(lái)baricitinib的沖擊構筑了一道屏障。
2012年在美國被批準用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA），2017年被批準用于治療銀屑病關(guān)節炎（PsA），2018年5月30日，FDA批準將Xeljanz適應癥擴大到用于治療中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結腸炎的成年患者。歐盟也已經(jīng)批準Xeljanz用于這三種適應癥的治療。
2017年3月，國家藥品監督管理總局（原CFDA）批準Xeljanz適用于單藥或與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）聯(lián)合使用治療對甲氨蝶呤療效不足或對其無(wú)法耐受的中度至重度活動(dòng)性RA成年患者。
安全監測委員會(huì )提出的關(guān)于高劑量Xeljanz的擔憂(yōu)引發(fā)了公眾對其他JAK抑制劑潛在安全性的質(zhì)疑。就在幾天前，AbbVie宣布FDA將優(yōu)先審查其用于治療成人中重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者JAK抑制劑upadacitinib新藥申請（NDA）。AbbVie表示，Upadacitinib預計將在2019年第三季度作出監管決定。歐洲藥品管理局也正在審查upadacitinib治療成人中重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者的情況。
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