藥王修美樂(lè )銷(xiāo)售額連年增長(cháng)，2018年高達近200億美元，占據艾伯維總收入的半壁江山以上，成為多年來(lái)最暢銷(xiāo)的生物藥。2019年初百時(shí)美施貴寶以740億美元收購新基，而收購標的品種來(lái)那度胺銷(xiāo)售額也是連年攀升，2017年銷(xiāo)售額為81.87億美元，2018年銷(xiāo)售額達到96.85億美元，據預測2022年將達到134億美元，成為最暢銷(xiāo)的化藥。作為全球最暢銷(xiāo)的品種，其仿制藥也具有相當大的市場(chǎng)空間，因此在專(zhuān)利沒(méi)到期時(shí)，就有企業(yè)想挑戰一下專(zhuān)利，萬(wàn)一成了呢，而當專(zhuān)利到期時(shí)，爭相仿制的企業(yè)更多。為此筆者整理了阿達木單抗和來(lái)那度胺的國內研發(fā)公司，以看全球最暢銷(xiāo)生物藥和化藥的國內仿制情況。
01、阿達木單抗
阿達木單抗由艾伯維（Abbvie）研發(fā)阿一種全人源IgG1型單克隆抗體，通過(guò)與腫瘤壞死因子α（TNF-α）特異性結合，阻止TNF-α激活p55 and p75細胞表面的TNF受體。該藥于2002年12月31日首次獲得FDA批準，后相繼在歐盟和日本獲批，于2008年4月16日首次在中國獲批上市，商品名為Humira®（修美樂(lè )®）。至2018年底，在美國、歐盟、中國共獲批14個(gè)適應癥，包括類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）、幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）、銀屑病關(guān)節炎（PsA）、強直性脊柱炎（AS）、成人克羅恩?。–D）、兒童克羅恩病、潰瘍性結腸炎（UC）、斑塊狀銀屑?。≒sO）、化膿性汗腺炎（HS）、葡萄膜炎（UV）、兒童斑塊狀銀屑病、兒童葡萄膜炎等，而其中三個(gè)已在中國獲批：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）、強直性脊柱炎（AS）、中重度斑塊狀銀屑?。≒sO，二線(xiàn)，后修改標簽為一線(xiàn)）。2019年1月底，顯示在中國的第四個(gè)適應癥申請納入優(yōu)先審評，而在中國臨床顯示兩項克羅恩病研究已完成。
阿達木單抗在美國的專(zhuān)利已于2016年到期，歐洲及其他國家專(zhuān)利到期時(shí)間為2018年。阿達木單抗單抗國內研發(fā)企業(yè)眾多，但大部分處于早期研究中，用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎疾病?，F在浙江海正、百奧泰生物科技、信達生物的阿達木單抗針對強直性脊柱炎已進(jìn)入BLA階段，而復宏漢霖的針對斑塊狀銀屑病也已進(jìn)入BLA階段。海正和百奧泰到底誰(shuí)能拔得頭籌呢，拭目以待吧。
02、來(lái)那度胺
來(lái)那度胺由新基研發(fā)的沙利度胺類(lèi)似物，靶向CRBN、COX-2、TNFα等，首先于2005年12月27日在美國批準上市，然后相繼在歐盟和日本獲批，2013年1月23日首次在中國獲批，商品名為Revlimid®（瑞復美®），主要批準用于多發(fā)性骨髓瘤（MM）治療，此外還有治療骨髓增生異常綜合癥(MDS)，抑或擴展用于淋巴瘤。2017年2月，來(lái)那度胺10mg膠囊新適應癥獲FDA批準，用于多發(fā)性骨髓瘤患者接受自體同源干細胞移植(auto-HSCT)后的維持治療，成為FDA批準的唯一一個(gè)接受auto-HSCT后的維持用藥。
來(lái)那度胺的化合物專(zhuān)利（ZL97180299.8）的授權已于2017年7月到期，但上市的3個(gè)適應癥專(zhuān)利，其中保護了MDS用途的有2個(gè)為ZL97180299.8、ZL03825567.7，保護淋巴瘤用途的為ZL20061015048.3，均已經(jīng)授權，還有1個(gè)適應癥專(zhuān)利（ZL03816899.5）的保護期可至2023年。
國內來(lái)那度胺仿制企業(yè)包括雙鷺藥業(yè)、齊魯制藥、正大天晴、豪森制藥等，其中雙鷺藥業(yè)拔得頭籌，以新藥申報，且于2017年12月獲得批準文號，商品名為立生。當時(shí)由于原研專(zhuān)利尚未到期，國產(chǎn)仿制上市銷(xiāo)售需繞開(kāi)原研專(zhuān)利，雙鷺藥業(yè)通過(guò)發(fā)明全新合成路線(xiàn)、并以三種新的多晶型物，成功繞開(kāi)原研的專(zhuān)利限制。雙鷺藥業(yè)的來(lái)那度胺除獲得國內專(zhuān)利授權外，也已在美國、歐洲、韓國、日本、澳大利亞、印度等國家申請了專(zhuān)利，部分專(zhuān)利已在美國、歐洲、韓國、日本、澳大利亞獲得專(zhuān)利授權，合成路線(xiàn)與原研差異見(jiàn)《來(lái)那度胺 — 雙鷺藥業(yè)專(zhuān)利路線(xiàn)與新基原研路線(xiàn)對比分析》。但在2018年初，雙鷺藥業(yè)和多年合作伙伴、來(lái)那度胺的實(shí)際研發(fā)者卡文迪許生物爆出糾紛，在來(lái)那度胺上市之際，兩者在來(lái)那度胺的銷(xiāo)售權事宜上存在分歧。此外，正大天晴25mg的來(lái)那度胺膠囊也已獲得批準文號，近日公司公布已獲得《藥品注冊批件》，商品名為安顯。來(lái)那度胺其余研發(fā)企業(yè)見(jiàn)下表所示。
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