分析提示，相對于非風(fēng)險變異攜帶者，rs3792646風(fēng)險變異攜帶者可能在20歲左右就出現大腦海馬體積小與工作記憶能力弱的表現。
阿爾茨海默氏癥（Alzheimer’s disease， AD），俗稱(chēng)老年癡呆，是全人類(lèi)正在共同面對的一個(gè)難題。根據2018年國際阿爾茨海默病協(xié)會(huì )發(fā)布的報告，全球每3秒鐘就將有1例阿爾茨海默氏癥患者產(chǎn)生。
2018年全球約有5000萬(wàn)人患有阿爾茨海默氏癥，到2050年，這一數字將增至1.52億，將是現在的三倍多。據估計，2018年全球阿爾茨海默氏癥相關(guān)成本為1萬(wàn)億美元，到2030年，這一數字將增至2萬(wàn)億美元。中國擁有世界數量的阿爾茨海默氏癥患者群體，并且這個(gè)群體還在急速擴大。
遺傳因素是阿爾茨海默氏癥最重要的風(fēng)險因子之一，流行病學(xué)數據顯示，阿爾茨海默氏癥的遺傳力高達79%。2018年11月，中科院昆明動(dòng)物研究所姚永剛團隊領(lǐng)銜針對中國阿爾茨海默氏癥人群的重要遺傳風(fēng)險因子的研究論文發(fā)表在National Science Review上，研究發(fā)現，補體因子C7基因的一個(gè)頻率稀有的突變r(jià)s3792646能顯著(zhù)提高阿爾茨海默氏癥發(fā)病風(fēng)險。
鑒定中國人的阿爾茨海默氏癥風(fēng)險基因
迄今為止，世界范圍內沒(méi)有有效的阿爾茨海默氏癥藥物與療法。阿爾茨海默氏癥的發(fā)病機制還不甚清楚，患者得到臨床診斷的時(shí)候往往已經(jīng)到了疾病晚期，很難通過(guò)藥物逆轉腦內的神經(jīng)元死亡。
目前研究已經(jīng)表明，老年斑淀粉樣蛋白前體與早老素編碼基因的突變會(huì )導致家族性早發(fā)阿爾茨海默氏癥，這種突變被稱(chēng)為致病突變。
然而，絕大多數患者是晚發(fā)性散發(fā)型阿爾茨海默氏癥，不存在單個(gè)的致病基因突變即導致發(fā)病的情況。對這些散發(fā)患者來(lái)說(shuō)，可能存在多個(gè)基因的變異，盡管效應比較微小，但一起共同作用促進(jìn)了阿爾茨海默氏癥病變的發(fā)生。
“這類(lèi)基因被稱(chēng)為易感基因或風(fēng)險基因。”姚永剛在采訪(fǎng)中告訴《中國科學(xué)報》，鑒定出阿爾茨海默氏癥人群的風(fēng)險基因，闡明其促進(jìn)阿爾茨海默氏癥發(fā)生發(fā)展的分子機理，是進(jìn)行有效藥物靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)、開(kāi)展高風(fēng)險人群的識別，從而進(jìn)行早期干預的前提，具有基礎性的重要意義。
對比來(lái)看，歐美等發(fā)達國家針對阿爾茨海默氏癥風(fēng)險的系統遺傳研究已經(jīng)開(kāi)展了數十年，鑒定出了相當數量的阿爾茨海默氏癥風(fēng)險基因。然而，由于人群進(jìn)化遷移歷史與生活環(huán)境的差異，不同的地理人群的遺傳背景也很不一樣，對某種疾病的易感遺傳基礎也可能存在差異。
“一個(gè)明顯的結果是，歐美人群中發(fā)現的很多阿爾茨海默氏癥風(fēng)險基因，在我國人群中不影響該病的發(fā)生。因此，我們需要鑒定我國人群自己的阿爾茨海默氏癥風(fēng)險基因。”
rs3792646變異提升國人阿爾茨海默氏癥發(fā)病風(fēng)險
從2013年開(kāi)始，姚永剛團隊開(kāi)始陸續與四川大學(xué)附屬華西醫院、上海**衛生中心、首都醫科大學(xué)附屬北京天壇醫院、中南大學(xué)附屬湘雅醫院等醫院的相關(guān)科室合作，對志愿患者進(jìn)行樣本采集，一方面開(kāi)展小規模的特定致病基因的突變分析，另一方面篩選籌備樣本以供全基因組水平的分析。
2015年，研究團隊開(kāi)始對一百余例極端早發(fā)或有家族史的患者進(jìn)行全外顯子組測序，全外顯子測序是一種對個(gè)體的2.5萬(wàn)多個(gè)基因的全部蛋白編碼序列進(jìn)行測序的高通量手段。
通過(guò)一系列的計算與統計分析，研究人員從測序得到的數十萬(wàn)個(gè)基因突變中篩查可能的與阿爾茨海默氏癥風(fēng)險有關(guān)的變異。
“我們發(fā)現一個(gè)頻率稀有的編號為rs3792646的變異，能顯著(zhù)提高我國人群的阿爾茨海默氏癥發(fā)病風(fēng)險。”該論文第一作者、昆明動(dòng)物研究所副研究員張登峰介紹說(shuō)。
為確認該突變的風(fēng)險效應是僅適用于極端早發(fā)或家族性患者，還是也適用于散發(fā)患者，研究人員繼續在來(lái)自中國東部及西南等地的獨立散發(fā)樣本對該突變進(jìn)行了基因分型與統計分析，結果發(fā)現該突變在我國不同地區的人群中都與阿爾茨海默氏癥發(fā)病風(fēng)險有關(guān)。
研究結果顯示，攜帶該突變的個(gè)體，比正常個(gè)體患阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險高1.8倍；患者群體中，該突變攜帶者比非攜帶者的發(fā)病年齡早5年左右。
“通過(guò)遺傳影像學(xué)分析發(fā)現，相對于非風(fēng)險變異攜帶者，rs3792646風(fēng)險變異攜帶者在20歲左右時(shí)，就出現大腦海馬體積減小與工作記憶能力變弱的表現。”張登峰指出，這些結果提示，有阿爾茨海默氏癥遺傳風(fēng)險的個(gè)體，在發(fā)病前數十年已開(kāi)始有輕微的腦結構和功能性改變，早期預防與干預對于高遺傳風(fēng)險個(gè)體尤為必要。
東亞每百人有三人攜帶rs3792646突變
姚永剛解釋說(shuō)，rs3792646突變導致補體系統的第7組分（名稱(chēng)為補體因子C7）的一個(gè)氨基酸發(fā)生變化，從而影響了C7蛋白及其相關(guān)分子的功能。
“補體系統被廣為人知的作用是作為機體先天免疫與獲得性免疫的橋梁，在機體抗感染過(guò)程中發(fā)揮重要作用。近幾年最新的研究表明，補體系統在神經(jīng)元的發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮突觸修剪功能，也在組成阿爾茨海默氏癥腦內病理特征的老年斑的關(guān)鍵分子（淀粉樣蛋白與纖維纏結）的清除過(guò)程中發(fā)揮作用。補體因子C7的rs3792646變異是我國人群，甚至是東亞人群中鑒定的首個(gè)強效的阿爾茨海默氏癥風(fēng)險相關(guān)的稀有功能性突變位點(diǎn)。”
在鑒定到這個(gè)風(fēng)險變異之后，研究人員開(kāi)展了一些功能實(shí)驗來(lái)探究該突變可能通過(guò)哪些途徑來(lái)促進(jìn)阿爾茨海默氏癥的發(fā)生和發(fā)展。結果發(fā)現，該突變可能通過(guò)影響淀粉樣蛋白的加工處理，干擾免疫反應過(guò)程，破壞神經(jīng)元突觸傳遞等功能，進(jìn)而促進(jìn)阿爾茨海默氏癥的發(fā)生和發(fā)展。
據介紹，在歐美人群中，rs3792646突變非常稀有，一萬(wàn)人中才可能出現一個(gè)突變攜帶者，這也可能是為何在歐美人群中沒(méi)有發(fā)現該易感變異的原因。而在東亞人群中，每100人中可能就有3個(gè)攜帶者。
“因此，我們認為，這個(gè)突變，也可能是我國人群特異，或者說(shuō)東亞人群特異的阿爾茨海默氏癥遺傳風(fēng)險變異。分析提示，相對于非風(fēng)險變異攜帶者，rs3792646風(fēng)險變異攜帶者可能在20歲左右就出現大腦海馬體積小與工作記憶能力弱的表現。”
那這個(gè)突變?yōu)楹蔚靡员Ａ裟?？張登峰解釋說(shuō)，根據之前的研究，阿爾茨海默氏癥風(fēng)險變異攜帶者，很可能具有更高的抗感染能力，這可能源于這個(gè)與阿爾茨海默氏癥風(fēng)險相關(guān)的“壞”的基因變異，但由于該變異能夠增加免疫能力，從而能夠在群體中得以保留。
該研究中產(chǎn)生的全外顯子組數據等，已公布于該團隊前期搭建的阿爾茨海默病數據庫AlzData （www.alzdata.org）中，以為同行進(jìn)行遺傳風(fēng)險評估與疾病分子機理研究提供參考。姚永剛表示，未來(lái)將繼續通過(guò)高通量的手段在更大規模的群體進(jìn)行篩查，爭取聯(lián)合領(lǐng)域同行進(jìn)行深入的合作與數據共享，一起推動(dòng)系統可靠的我國阿爾茨海默氏癥遺傳分析。
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