2018年9月，影響因子高達244.585的“神刊”《CA: A Cancer Journal forClinicians》發(fā)布了全球癌癥報告。數據顯示，去年，全球預計有1810萬(wàn)新增癌癥病例，并有960萬(wàn)人死于癌癥。而這其中，肺癌是最常見(jiàn)的癌癥，占所有癌癥病例的11.6%；肺癌也是導致癌癥死亡的主要原因，占癌癥死亡總人數的18.4%[1]。
與全球性數據一致，不久前發(fā)布的《2015年中國惡性腫瘤流行情況分析》也顯示，按發(fā)病人數排序，2015年肺癌位居我國惡性腫瘤發(fā)病首位：新發(fā)病例約為78.7萬(wàn)例；按死亡人數排序，肺癌也居首位：2015年我國因肺癌死亡的人數約為63.1萬(wàn)例[2]。
作為體內擁有表面積的粘膜組織，通過(guò)吸氣，肺部暴露于各種空氣傳播的微生物和環(huán)境污染中。正常小鼠和人類(lèi)的肺部通常有許多無(wú)害的細菌，但多達70%的肺癌患者會(huì )因肺部細菌感染而出現并發(fā)癥。
那么，肺部的這些細菌與肺癌的發(fā)展具體有怎樣的關(guān)聯(lián)呢？來(lái)自MIT的一個(gè)科學(xué)家團隊想要弄清這一問(wèn)題。
1月31日，他們在Cell雜志上發(fā)表了一項重要發(fā)現：肺部腫瘤改變了肺部的細菌種群，刺激免疫系統創(chuàng )建了一個(gè)炎癥性環(huán)境，進(jìn)而幫助腫瘤細胞生長(cháng)[3]。
具體來(lái)說(shuō)，這些癌癥生物學(xué)家用表達致癌基因Kras、缺乏抑癌基因p53的轉基因小鼠進(jìn)行了相關(guān)研究。這類(lèi)小鼠通常會(huì )在數周內患上肺腺癌（lung adenocarcinoma，肺癌最常見(jiàn)的形式，總生存率很低）。
研究顯示，患肺癌的小鼠肺部的細菌總數量顯著(zhù)增加，但細菌種類(lèi)卻減少了。
而細菌數量的增加誘導一種叫做“γδ T細胞”的免疫細胞增殖并開(kāi)始分泌炎癥分子（細胞因子）。這些分子，尤其是IL-17和IL-22為腫瘤細胞創(chuàng )造了一個(gè)促進(jìn)生長(cháng)和生存的環(huán)境。它們還會(huì )刺激中性粒細胞的活化。中性粒細胞也是一種免疫細胞，可釋放促進(jìn)炎癥的化學(xué)物質(zhì)，進(jìn)一步增強了腫瘤生長(cháng)的有利環(huán)境。
更重要的是，研究發(fā)現，在無(wú)菌環(huán)境中出生和長(cháng)大的轉基因小鼠并沒(méi)有發(fā)生上述免疫反應，小鼠的腫瘤也小得多。因此，科學(xué)家們推測，清除小鼠肺部的細菌可能會(huì )抑制腫瘤生長(cháng)。
實(shí)驗結果證實(shí)了這一猜想：小鼠腫瘤開(kāi)始生長(cháng)2周或7周后用抗生素進(jìn)行處理都使得腫瘤縮小了約50%。
使用抗生素治療的小鼠的肺腫瘤（右，紫色染色）比未接受治療的小鼠的肺腫瘤（左）小得多。
此外，用阻斷γδ T細胞或IL-17的藥物處理小鼠也能使腫瘤縮小。
科學(xué)家們認為，這些藥物可能值得在人類(lèi)身上進(jìn)行試驗，因為，當他們分析人類(lèi)肺部腫瘤時(shí)發(fā)現，其中的細菌變化與在肺癌小鼠中觀(guān)察到的相似。此外，人類(lèi)肺腫瘤樣本中γδ T細胞的數量也異常多。
論文第一作者Chengcheng Jin表示，這項研究指示了治療肺癌的一些可能的新方法，如，用藥物選擇性地抑制相關(guān)細菌、細胞因子或免疫細胞的作用。
事實(shí)上，許多這樣的藥物已經(jīng)存在，研究人員正在他們的小鼠模型中測試其中一些藥物，希望最終能在人類(lèi)身上進(jìn)行試驗。他們還在努力確定哪些菌株在肺部腫瘤中升高了，這樣就能找到殺死這些細菌的抗生素了。
事實(shí)上，近年來(lái)，越來(lái)越多的證據表明，癌癥的發(fā)生、發(fā)展可能與細菌有著(zhù)不可忽視的聯(lián)系。2018年，發(fā)表在Science[4]和Cell Host & Microbe[5]雜志上的2篇論文證實(shí)，結腸中有兩類(lèi)細菌會(huì )“合伙”創(chuàng )造一種微環(huán)境，誘導支持腫瘤形成的慢性炎癥以及DNA損傷。
數據顯示，大約5%的結腸癌是由一種被稱(chēng)為家族性腺瘤性息肉病(FAP)的遺傳綜合征引起的。該研究中，科學(xué)家們調查了來(lái)自FAP患者的結腸組織。結果發(fā)現，脆弱擬桿菌（Bacteroidesfragilis）的一個(gè)亞型ETBF（enterotoxigenic Bacteroides fragilis）會(huì )分泌一種毒素，促發(fā)結腸上皮細胞中的某些促癌途徑，并導致腸道炎癥；同時(shí)，大腸桿菌（Escherichia coli）會(huì )產(chǎn)生一種導致DNA突變的物質(zhì)——colibactin（由大腸桿菌基因組中叫PKS島的一組基因合成）。研究人員表示，是這兩種效應的結合，也就是需要兩種細菌共存，才能創(chuàng )造驅動(dòng)結腸癌發(fā)展的“完美風(fēng)暴”。
領(lǐng)導這兩項研究的是美國約翰霍普金斯大的醫學(xué)教授Cynthia L. Sears博士。2009年，Sears實(shí)驗室曾在Nature Medicine[6]上發(fā)文證實(shí)，產(chǎn)生免疫蛋白IL-17的獨特免疫反應是ETBF誘導腫瘤形成的關(guān)鍵。
為了證明IL-17對“ETBF和大腸桿菌”的聯(lián)合促癌作用也很重要，科學(xué)家們刪除了小鼠模型中的IL-17基因，使其不能產(chǎn)生IL-17。結果發(fā)現，與能夠表達IL-17的正常小鼠不同，缺乏IL-17基因的小鼠在移植了ETBF和大腸桿菌（PKS+E. coli）后沒(méi)有形成結腸腫瘤，證明了IL-17對細菌驅動(dòng)結腸癌的重要性。
具體來(lái)說(shuō)，ETBF產(chǎn)生的毒素會(huì )觸發(fā)結腸免疫細胞產(chǎn)生IL-17。隨后，這一炎癥分子會(huì )直接作用于結腸上皮細胞，觸發(fā)一種蛋白復合體的激活。該蛋白復合體被稱(chēng)為NF-κB，與促進(jìn)進(jìn)一步的炎癥相關(guān)。NF-κB反過(guò)來(lái)還會(huì )誘導結腸上皮細胞產(chǎn)生多個(gè)信號分子，這些分子將招募更多被稱(chēng)為骨髓細胞的免疫細胞到結腸中。這些免疫細胞與炎癥反應有關(guān)，可支持腫瘤生長(cháng)。
研究還發(fā)現，ETBF“破壞”了黏液層，使得大腸桿菌（PKS+E. coli）能夠大量粘附在結腸黏膜上，也正是在這里，細菌共同誘導DNA損傷的增加。DNA損傷是基因突變的前一步，后者是結腸癌形成的基礎。
基于這些發(fā)現，Sears博士等認為，通過(guò)阻止ETBF和大腸桿菌（PKS+E. coli）在結腸中定植，或者開(kāi)發(fā)靶向相關(guān)毒素的藥物或**或能預防甚至治療結腸癌。
相關(guān)論文：
[1]Freddie Bray BScet al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal forClinician(2018).
[2] 鄭榮壽等. 2015年中國惡性腫瘤流行情況分析.《中華腫瘤雜志》（2019）.
[3] ChengchengJin et al.Commensal Microbiota Promote Lung Cancer Development via γδ T Cells.Cell(2019).
[4] Christine M. Dejea etal. Patients with familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilmscontaining tumorigenic bacteria. Science(2018).
[5] LiamChung et al. Bacteroides fragilis Toxin Coordinates aPro-carcinogenic Inflammatory Cascade via Targeting of Colonic Epithelial Cells.Cell Host & Microbe(2018).
[6]Shaoguang Wu et al. A humancolonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type17 T cell responses. Nature Medicine (2009).
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