新聞事件
今天法國生物技術(shù)公司Inventiva宣布其泛PPAR激動(dòng)劑Lanifibranor在一個(gè)叫做FASST的全身性硬化病二期臨床（IIb）失敗。這個(gè)實(shí)驗招募145位彌漫性皮膚全身性硬化病("dcSSc")患者，比較一日兩次400、600毫克兩個(gè)劑量Lanifibranor、安慰劑對一個(gè)叫做mRSS皮膚指數的改善。結果在標準療法背景上用藥48周三組患者無(wú)差異，該試驗也錯過(guò)所有二級終點(diǎn)。
藥源解析
全身性硬化病是個(gè)相對罕見(jiàn)的自身免疫疾病、以至于具體發(fā)病率都難以準確統計，據估計在萬(wàn)分之一左右、與地域高度相關(guān)。這是一類(lèi)病理未知的疾病，臨床表現為纖維化導致器官受損。如其名稱(chēng)所指，纖維化是全身性的，影響皮膚、心、肺、腎、關(guān)節等多種器官。雖然罕見(jiàn)但這類(lèi)疾病也是多基因疾病，基因關(guān)聯(lián)研究顯示發(fā)病與免疫系統基因相關(guān)?，F在的療法都是針對受損器官控制癥狀，如消炎、降壓藥。dcSSc十年生存率為50%左右。
纖維化是很多慢性病的病理成分之一，但纖維化治療卻是進(jìn)展緩慢。除了IPF前幾年同一天批了兩個(gè)藥物之外其它組織纖維化藥物很少?，F在的纖維化疾病是NASH，PPARgama激動(dòng)劑也在用于NASH的開(kāi)發(fā)，最領(lǐng)先的是法國公司Genfit 的elafibrinor。今天Inventiva雖然宣布將終止Lanifibranor在硬化病的開(kāi)發(fā)，但在NASH的臨床還會(huì )繼續。NASH顯然是更大的市場(chǎng)、但對安全性的要求也會(huì )高于dcSSc。
PPAR是一類(lèi)核受體，因為調控脂代謝直接影響線(xiàn)粒體功能和氧化應激，所以被認為與纖維化有關(guān)。但每個(gè)亞型的PPAR都控制大量功能不同基因，同時(shí)激活所有PPAR是個(gè)風(fēng)險很大的策略。PPARgama激動(dòng)劑如Avandia、Actos曾是的一類(lèi)糖尿病藥物，但2007年Avandia被拉下神壇、并導致FDA增加了對所有糖尿病、減肥藥物的心血管安全性數據強制要求。雖然后來(lái)Avandia平反昭雪、最近FDA也準備放寬對糖尿病藥物安全性要求，但是PPAR的復雜性給業(yè)界上了一課。在A(yíng)vandia出事之前很多大公司在開(kāi)發(fā)PPARalpha/gama雙激動(dòng)劑，但心衰、出血等嚴重副作用令這些藥物先后失敗。即使PPARgama激動(dòng)劑后來(lái)也有人研究說(shuō)并非通過(guò)PPAR起效，而是通過(guò)CDK5。
PPAR顯然是一類(lèi)表達廣泛、功能繁多的靶點(diǎn)，雖然與脂代謝、炎癥、纖維化有關(guān)，但是找到有足夠安全窗口而不影響其它功能的藥物雖然不是不可能但也是一個(gè)技術(shù)難題。這類(lèi)高度復雜靶點(diǎn)需要非常嚴格、準確的評價(jià)系統才能找到有足夠安全窗口的藥物，但現在纖維化疾病的臨床前評價(jià)體系尚不完善。盲人騎瞎馬，這樣尋找高回報的代價(jià)是高風(fēng)險。Lanifibranor據說(shuō)已經(jīng)優(yōu)化到?jīng)]有Avandia類(lèi)似物的副作用、今天這個(gè)臨床安全性也不錯，但是因為副作用擔心沒(méi)有使用足夠劑量也是一個(gè)難以排除的因素。藥理相對簡(jiǎn)單的elafibrinor在NASH二期臨床信號也非常微弱，但仍挺進(jìn)三期、RESOLVE-IT試驗今年即會(huì )有結果。希望Lanifibranor在NASH的運氣更好一點(diǎn)。
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