DNA損傷是由環(huán)境因子和正常細胞代謝的化學(xué)反應副產(chǎn)物持續誘導的。DNA修復途徑已經(jīng)進(jìn)化到可以應對反復出現的DNA損傷，并且在很大程度上為健康組織提供保護。然而，在某些情況下，DNA修復可能對細胞有害，引發(fā)炎癥反應，造成嚴重的組織損傷。
麻省理工學(xué)院生物學(xué)和生物工程學(xué)Leona Samson教授現在已經(jīng)確定，炎癥是這種損傷在小鼠視網(wǎng)膜感光細胞中發(fā)生的關(guān)鍵因素。
大約10年前，她和她的同事發(fā)現DNA修復系統過(guò)度活躍會(huì )導致小鼠視網(wǎng)膜損傷和失明。這個(gè)過(guò)程有一個(gè)關(guān)鍵酶，即Aag糖化酶，當它變得異?；钴S時(shí)，也會(huì )對其他組織造成傷害。“炎癥有時(shí)候可以保護你，但在某些情況下，當炎癥過(guò)度活躍時(shí)，它實(shí)際上是有害的。”Samson教授說(shuō)道。
Aag糖基化酶有助于修復一類(lèi)被稱(chēng)為烷基化劑的藥物引起的DNA損傷。烷基化劑通常用作化療藥物，也存在于煙草煙霧和燃料排放等污染物中。烷基化劑作為癌癥化療藥物，其療效依賴(lài)于通過(guò)干擾DNA復制和RNA轉錄的DNA損傷誘導腫瘤細胞快速分裂而導致細胞死亡。
“人類(lèi)患者中尚未發(fā)現這些藥物造成的視網(wǎng)膜損傷，但烷基化劑可能對其他人體組織產(chǎn)生類(lèi)似的損傷。”Samson補充說(shuō)道。
惡性循環(huán)
在2009年的一項研究中，Samson和她的同事發(fā)現，相對低水平的烷基化劑暴露會(huì )導致小鼠視網(wǎng)膜損傷的發(fā)生率非常高。烷基化試劑會(huì )產(chǎn)生特定類(lèi)型的DNA損傷，而Aag糖基化酶通常會(huì )啟動(dòng)修復這種損傷。然而，在某些Aag水平較高的細胞中，如小鼠光感受器中，這種酶的過(guò)度活躍會(huì )引發(fā)了一系列最終導致細胞死亡的事件。
在最新的這項研究中，研究人員想要弄明白這是怎么發(fā)生的。他們知道，Aag在受影響的細胞中過(guò)度活躍，但他們不知道它是如何導致細胞死亡的，也不知道發(fā)生了什么類(lèi)型的細胞死亡。研究人員最初懷疑是細胞凋亡（一種程序性細胞死亡），死亡細胞逐漸被其他細胞分解和吸收。
然而，他們很快發(fā)現另一種細胞死亡是造成這種損傷的主要原因。當Aag開(kāi)始試圖修復烷基化劑造成的DNA損傷時(shí)，它會(huì )切斷大量受損的DNA堿基，從而過(guò)度激活一種叫做PARP的酶，這種酶會(huì )導致壞死。在這種類(lèi)型的細胞死亡過(guò)程中，細胞分裂并溢出其內容物，從而提醒免疫系統出了問(wèn)題。
死亡細胞分泌的一種蛋白質(zhì)（被稱(chēng)為HMGB1），它會(huì )刺激產(chǎn)生吸引巨噬細胞的化學(xué)物質(zhì)，巨噬細胞專(zhuān)門(mén)穿透視網(wǎng)膜的感光層。這些巨噬細胞產(chǎn)生高度活性氧，造成更大的損害，使環(huán)境更具炎癥性。這反過(guò)來(lái)又會(huì )導致更多的DNA損傷。
Samson說(shuō)：“這使情況變得更糟，因為Aag糖基化酶會(huì )作用于炎癥引起的損傷，這樣就形成了一個(gè)惡性循環(huán)，DNA修復會(huì )導致感光層越來(lái)越多的變性和壞死。”
但這些都不會(huì )發(fā)生在缺乏Aag或PARP的小鼠身上，也不會(huì )發(fā)生在眼睛的其他細胞或大多數其他身體組織中。最讓Samson驚訝的是，“視網(wǎng)膜上的其他細胞完全不受影響，它們必須經(jīng)歷同樣數量的DNA損傷。所以，一種可能性是它們不表達Aag，而光感受器細胞表達Aag。”
性別差異
此外，研究人員還發(fā)現，雄性小鼠的視網(wǎng)膜炎癥和壞死比雌性小鼠更嚴重。他們懷疑雌激素會(huì )干擾PARP的活性，可能有助于抑制導致炎癥和細胞死亡的途徑。
Samson的實(shí)驗室之前發(fā)現，Aag活性還會(huì )加劇小鼠在中風(fēng)期間的大腦損害。該研究還發(fā)現，缺氧后，Aag的活性也會(huì )加重肝 臟和腎 臟的炎癥和組織損傷。Aag驅動(dòng)的細胞死亡也出現在小鼠小腦和一些胰 腺和骨髓細胞中。
Aag過(guò)度活躍的影響在人類(lèi)身上的研究還很少，但有證據表明，健康個(gè)體內這種酶的水平差異很大，這表明它可能對不同的人有不同的影響。
結語(yǔ)
總結來(lái)說(shuō)，這項發(fā)表在《Science Signaling》雜志上的最新研究證明了AAG和PARP1在調節體內烷基化誘導的視網(wǎng)膜**方面的重要性，并發(fā)現這種烷基化**與性別有關(guān)，而且提出了可能預防這種損傷的藥物靶點(diǎn)。
“這些分子研究令人興奮，因為它們有助于確定與視網(wǎng)膜損傷相關(guān)的潛在病理生理學(xué)，”匹茲堡大學(xué)藥理學(xué)和化學(xué)生物學(xué)教授Ben Van Houten評價(jià)道，他沒(méi)有參與這項研究。
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