新聞事件
今天吉利德科學(xué)宣布其N(xiāo)ASH在研藥物、ASK1抑制劑selonsertib（GS4997）在第一個(gè)三期臨床錯過(guò)一級終點(diǎn)。這個(gè)叫做STELLAR-4的試驗招募877位NASH誘發(fā)代償期肝硬化患者，比較兩個(gè)劑量的selonsertib和安慰劑對纖維化的影響。結果用藥48周18毫克組有14.4%、6毫克組有12.5%、安慰劑組有12.8%患者至少改善一級纖維化，錯過(guò)預先設置的48周臨床終點(diǎn)?，F在selonsertib還有一個(gè)在較輕患者的三期臨床（STELLAR-3）和組合療法的二期臨床在進(jìn)行中。受此消息影響吉利德股票在收盤(pán)交易中下滑3.5%。
藥源解析
ASK1全名為細胞凋亡信號調節激酶，是個(gè)表達廣泛的危險信號發(fā)放蛋白，可以激活JNK、P38等關(guān)鍵調節蛋白誘發(fā)炎癥和纖維化。Selonsertib是個(gè)高選擇激酶抑制劑，在一個(gè)442個(gè)激酶組測試中顯示對這些激酶有至少50倍以上選擇性。從分子結構看這個(gè)化合物確實(shí)比較獨特，選擇性比較可信。在臨床前模型這個(gè)化合物抑制p38、JNK通路活性，改善組織纖維化。但在二期臨床中selonsertib表現欠佳，在腎纖維化、肺動(dòng)脈高血壓試驗中徹底失敗。在NASH人群與LOXL2抗體simtuzumab (SIM)聯(lián)用擊敗SIM，但SIM本身并不是上市藥物，和安慰劑比是更好還是更壞當時(shí)并不清楚。SIM的開(kāi)發(fā)前年終止，所以今天這個(gè)臨床失敗也并不太令人意外。
NASH是大家意見(jiàn)比較一致的下一個(gè)重磅市場(chǎng)，吉利德作為肝病大佬在這個(gè)領(lǐng)域志在必得。不僅項目推進(jìn)非常激進(jìn)，而且產(chǎn)品線(xiàn)里招募了幾乎所有有一定前景的NASH資產(chǎn)。這幾年先后收購了ACC2抑制劑 GS-0976、FXR 激動(dòng)劑GS-9674、ASK1 抑制劑selonsertib、LOXL2 抑制劑SIM。去年年底又從Scholar Rock買(mǎi)了三個(gè)TGFbeta抗體全球權益的獨家優(yōu)先收購權。FXR是NASH最領(lǐng)先的機理，在這個(gè)領(lǐng)域吉利德比較落后。領(lǐng)先的是Intercept的Ocaliva，這個(gè)藥的第一個(gè)三期臨床馬上即將揭曉，因為FDA同意改變臨床終點(diǎn)（從需要同時(shí)改善纖維化和脂肪蓄積改到只要改善其中之一即可）所以業(yè)界認為成功可能較大。NASH主要機理中甲狀腺beta受體激動(dòng)劑和泛胱天蛋白酶抑制劑吉利德產(chǎn)品線(xiàn)中沒(méi)有。去年甲狀腺beta受體激動(dòng)劑VK2809在一個(gè)非酒精脂肪肝（NAFLD）的二期臨床試驗中顯示一定療效信號，而泛胱天蛋白酶抑制劑emricasan在一個(gè)NASH二期臨床失敗。
這是吉利德最近一系列中晚期臨床失敗之一，年初從Kite收購的BCMA CAR-T療法Kite585在臨床前階段被終止、8.2億開(kāi)發(fā)相關(guān)投入打了水漂，令投資者質(zhì)疑他們抗病毒以外領(lǐng)域的執行力。前兩年就有投資者拷問(wèn)吉利德中晚期產(chǎn)品線(xiàn)總是曇花一現，而Sovaldi風(fēng)光時(shí)期CEO Martin的高層都是科學(xué)家理論現在也沒(méi)人再提了。新藥開(kāi)發(fā)是個(gè)競爭激烈的比賽，參賽選手都身懷絕技。而出題者的詭異超出選手的智力水平，NASH是個(gè)復雜疾病、知識空白很多。任何企業(yè)想同時(shí)橫跨幾個(gè)領(lǐng)域都比較困難，即使喬丹這樣的天才到了棒球場(chǎng)上也只能是個(gè)乙組選手?；蛱┛藥缀蹙褪侵扑幗绲膯痰?，真正過(guò)人之處也基本局限在腫瘤藥物。同樣在高度競爭環(huán)境中長(cháng)期高水平發(fā)揮也非常困難，Sovaldi是個(gè)非常成功的藥物、但期望每五年就發(fā)現一個(gè)Sovaldi是不現實(shí)的。
當然這個(gè)失敗對NASH患者也是個(gè)壞消息，NASH正在成為肝移植的最主要誘因、急需有效藥物。NASH尚無(wú)批準藥物，今天這個(gè)試驗是第一個(gè)有公開(kāi)結果的NASH三期臨床，出師不利令人嘆息。希望Ocaliva能有所建樹(shù)。
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