2019年1月24日一早，62歲的王立江（化名）又輕車(chē)熟路地來(lái)到北京大學(xué)腫瘤醫院，取預約號、開(kāi)單抽血、等待檢驗結果，然后把結果送到參加的臨床試驗項目組的協(xié)調員那里。

       “快過(guò)年了，現在轉氨酶還有點(diǎn)高，所以這段時(shí)間查的勤一些，希望能降下來(lái)一些好過(guò)年。”作為一名非小細胞肺癌的患者，1月的北京，身穿一件輕薄羽絨服的王立江樂(lè )呵呵的，看起來(lái)**頗為矍鑠。

       幸運——兩入臨床試驗項目組

       與肺癌的斗爭已一年有余，王立江慶幸自己遇到并選擇了臨床試驗。

       2017年9月，身體一向硬朗的王立江發(fā)現腹部不適，在家鄉石家莊的醫院——河北醫科大學(xué)第二醫院的肝、腸等科看了一溜，最后發(fā)現是肺部出了問(wèn)題，而且——已到肺癌IV期。

       面對這一結果，年輕時(shí)曾在新疆部隊歷練過(guò)的王立江在心理上簡(jiǎn)直無(wú)法接受：“我也不抽煙，還一直鍛煉，身體素質(zhì)一直都是杠杠的，當年打籃球在部隊是數的著(zhù)的，就是這退休了，我都能騎車(chē)騎兩天半，從石家莊騎到泰山！這怎么就肺癌晚期了？”

       石家莊的醫生也難以給出更好的辦法，只能建議化療；盡管醫生也知道，這種方法對待彼時(shí)的王立江效果或許并不好，但——找不到更好的辦法了。

       但在北京工作的兒子還是想做更多努力，在兒子的力勸和陪同下，王立江開(kāi)啟了北京求醫之路。

       抱著(zhù)“幾條腿同時(shí)走路”的心態(tài)，兒子帶著(zhù)王立江先后去了中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院、北京大學(xué)人民醫院，得到的還是相對傳統的治療方案；2017年12月，王立江和兒子又來(lái)到了北京大學(xué)腫瘤醫院。

       在看到此前幾份對晚期肺癌并沒(méi)有太多好辦法的傳統治療方案后，北京大學(xué)腫瘤醫院的醫生為王立江和兒子打開(kāi)了一扇新世界的大門(mén)——“醫生說(shuō)我父親這種條件，其實(shí)還有一種治療方案，叫臨床試驗，說(shuō)臨床試驗會(huì )采取一種新方式治療你的病，可能比我們現在這種普通門(mén)診的治療方案會(huì )更好”。

       在搜索了相當數量的資料，甚至包括國外最新的英文論文后，兒子決定說(shuō)服父親參加北京大學(xué)腫瘤醫院的臨床試驗。盡管有些不樂(lè )意，甚至還和兒子經(jīng)歷了一些小爭吵，王立江最終還是信服了兒子，于2018年1月在醫院參加了臨床試驗項目的篩查。

       一切指征都符合恒瑞醫藥在北京大學(xué)腫瘤醫院開(kāi)展的一項PD-1藥物的臨床試驗，王立江在2018年2月開(kāi)始了全新的治療。

       經(jīng)歷了9次用藥治療后，王立江的肺部腫瘤大幅縮小，但是由于副作用比較大，在2018年10月進(jìn)行了停藥。

       停藥后，肺部腫瘤又有所擴大，王立江在其后的隨診中，被醫生發(fā)現他的病理指征又符合和記黃埔的另一項新藥沃利替尼的二期臨床試驗；沒(méi)有任何猶豫，篩查合格后，王立江第二次參加了臨床試驗。

       “18年12月3號開(kāi)始用藥，一周用一次，到現在1個(gè)半月了，肺部腫瘤已經(jīng)縮小了70%，”這次的副作用也不那么難受，王立江覺(jué)得自己很幸運，“一步一步走到今天，我現在能吃也能睡，盡管現在轉氨酶高，但是對我來(lái)講心情還是比較樂(lè )觀(guān)的，你看跟我聊天，是不是就不像個(gè)病人？”

       堅守——招募專(zhuān)員三年從業(yè)路

       “王叔叔真的是非常非常幸運，可以參加兩次臨床試驗，”說(shuō)起這個(gè)例子，厚普醫藥的招募專(zhuān)員張喬貽也直言幸運。

       據了解，當初在發(fā)現了王立江符合臨床試驗的入排標準后，北京大學(xué)腫瘤醫院的醫生把王立江推薦給了臨床試驗項目組的招募專(zhuān)員張喬貽，由她與王立江一家進(jìn)行了關(guān)于項目的種種溝通，最終實(shí)現了后者的用藥治療。

       而這只是張喬貽招募的2000多個(gè)入組臨床試驗患者中的一個(gè)。從事招募專(zhuān)員3年以來(lái)，張喬貽與2000多位入組臨床試驗的患者建立了聯(lián)系，溝通過(guò)的患者更是不計其數。

       “你看我這微信里，加的全是患者，”張喬貽打開(kāi)微信通訊錄，里面的聯(lián)系人全部按參加項目組的名稱(chēng)加了前綴，記錄著(zhù)她過(guò)去3年做過(guò)的幾十個(gè)項目。“要不然對不上，而且這是患者自己還是家屬，我也會(huì )備注上，因為溝通的方式還是會(huì )有些區別。”

       談及如何招募到2000多個(gè)患者，張喬貽表示：“我們有自己的一個(gè)招募平臺募海棠，那里會(huì )有患者主動(dòng)聯(lián)系到我們；此外，還通過(guò)與各大醫院相關(guān)科室的醫生保持密切聯(lián)系的方式，及時(shí)讓他們知道現在有什么臨床項目正在進(jìn)行，這樣，他們在門(mén)診遇到可能合適的病人，就會(huì )推薦參加臨床試驗，王叔叔就是這樣聯(lián)系到我的。”

       據張喬貽介紹，初次接觸患者她都會(huì )仔細詢(xún)問(wèn)患者以往的治療及用藥情況，“這個(gè)工作量挺大的，因為患者并不是醫學(xué)人員，有的病例特別復雜，患者也很難描述清楚自己的治療情況；所以你要整理出來(lái)有用的信息；如果初步符合臨床試驗的條件，我們就會(huì )和患者或者家屬做一個(gè)初步溝通，其實(shí)一般開(kāi)始都是和家屬溝通多一些，由他們再去和患者詳細溝通。”

       “現在大家對這個(gè)認知度還是在不斷上升，最早我做這個(gè)可能10個(gè)里面有1、2個(gè)有意向，現在尤其我做腫瘤項目比較多，10個(gè)里面7、8個(gè)都有意向參加。”據介紹，這些有意向的患者將根據項目的具體要求進(jìn)行一些治療或檢查，如果檢查結果符合條件再由項目的主要研究者（一般為醫院的醫生）審核，通過(guò)后就可以入組用藥治療了。

       “我初步審核過(guò)的患者最后大概有50%-60%能最終參加臨床試驗。”張喬貽表示，參加臨床試驗后，臨床試驗的藥物和相關(guān)的檢測都由項目方承擔，對患者來(lái)說(shuō)是免費的。“如果要計算這個(gè)花費，一整個(gè)療程下來(lái)往往都是幾十萬(wàn)，治療費用可能拖垮一個(gè)家庭的，所以參加臨床試驗還有一個(gè)經(jīng)濟上的好處。”

       “覺(jué)得能給那么多患者介紹新藥，得到治愈，而且還是免費的，特別有滿(mǎn)足感。”談及自己的職業(yè)選擇，學(xué)習藥學(xué)、曾在一家醫療器械公司做市場(chǎng)工作的張喬貽在此前的工作中，是偶然給同事幫忙臨床方面的工作，接觸到臨床試驗，覺(jué)得合乎自己的專(zhuān)業(yè)和興趣，于是轉行從事起了招募專(zhuān)員的工作。

       不過(guò)，真正做起來(lái)，才發(fā)現除了滿(mǎn)足感，也有無(wú)力感和挫敗感。“對大多數患者，可能條件并不符合臨床試驗的標準，像我媽媽也給我推薦過(guò)一個(gè)鄰居，不符合條件，我媽媽還說(shuō)‘怎么還有不符合條件一說(shuō)了’。這個(gè)時(shí)候我也挺無(wú)力的，但不管病人采納不采納，我都還是會(huì )從一定的專(zhuān)業(yè)角度再跟他們提出一些求診的建議。”張喬貽表示。

       不過(guò)，對張喬貽心理沖擊更大的是，有患者愿意做臨床試驗了，正在篩查中，人就去世了。“腫瘤項目會(huì )遇到這種情況，開(kāi)始確實(shí)是挺受不了的，但是，做這一行，也必須要面對這一切。”

       從業(yè)3年，張喬貽感到臨床試驗項目越來(lái)越多、越來(lái)越豐富，患者的配合度也不斷在提高。

       昂貴而艱難的臨床試驗

       臨床試驗的行業(yè)發(fā)展與藥物研發(fā)的興衰緊密相連。

       據了解，目前一個(gè)藥物從研究開(kāi)始到上市一般要歷經(jīng)化合物研究、臨床前研究、臨床試驗申請與批準、臨床研究、藥品注冊申請與審批以及上市后持續研究。

       其中，臨床研究在整個(gè)流程中所花費的時(shí)間是最長(cháng)。這個(gè)階段主要分為4期。新藥在批準上市前，需要進(jìn)行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，而IV期臨床試驗通常在新藥批準上市后進(jìn)行。

       據北京大學(xué)腫瘤醫院乳腺腫瘤內科醫生邵彬介紹，Ⅰ期臨床試驗是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗，從絕對安全的初始劑量開(kāi)始，觀(guān)察人體對于新藥的耐受程度，同時(shí)對人體能夠耐受的劑量進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。

       Ⅱ期臨床試驗是治療作用初步評價(jià)階段，目的是初步評價(jià)藥物對目標適應癥患者的有效性和安全性。Ⅲ期臨床試驗是治療作用確證階段，其目的是進(jìn)一步驗證藥物對目標適應癥患者的有效性和安全性，評價(jià)利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據。

       藥物研發(fā)是個(gè)耗時(shí)耗財的過(guò)程——此前普遍的說(shuō)法是，研發(fā)出一個(gè)新藥要花10年時(shí)間，花費10億美元，這還不包括此前對一個(gè)疾病的基礎研究可能要花的數十年時(shí)間。

       這個(gè)金額估算已算保守。據美國Tufts新藥研發(fā)中心最新統計，新藥研發(fā)平均成本從20世紀70年代中期的約1.8億美元，到20世紀90年代的10億美元，再到21世紀初已達26億美元；與此同時(shí)，新藥臨床I期至批準上市的成功率已經(jīng)從80年代的23%大幅下降至現在的12%左右。

       而在這些研發(fā)費用中，相當大的一部分費用都用在了藥物的臨床試驗上。“臨床試驗的成本占整個(gè)新藥開(kāi)發(fā)成本的60%，這個(gè)比例是非常高的。” 致力于藥物臨床試驗研究的國際CRO（Contract Research Organization，醫藥研發(fā)合同外包服務(wù)機構）公司精鼎醫藥亞太區研發(fā)戰略咨詢(xún)部副總裁李長(cháng)青曾如此表示。

       這一方面是源于各國藥物監管機構的要求，另一方面是為了進(jìn)行藥品的療效和安全性驗證。于是，臨床試驗的速度也就關(guān)乎了藥品的上市時(shí)間和銷(xiāo)售金額。根據測算，對于一個(gè)年銷(xiāo)售額超過(guò)10億美金的藥物，早一天上市就能帶來(lái)800萬(wàn)美金的相應收益。

       而隨著(zhù)大量臨床試驗的進(jìn)行和對于入組病人的要求日益嚴格，臨床試驗患者入組已經(jīng)是越來(lái)越難。相關(guān)研究表明，患者招募目前在臨床試驗中占用了大部分可用時(shí)間和資源。

       美國著(zhù)名的臨床研究信息機構Centerwatch 在過(guò)去的5年內每年對美國和歐洲的臨床試驗進(jìn)行統計，指出只有10%的臨床試驗能夠按時(shí)完成入組，只有三分之一的臨床試驗機構能夠招滿(mǎn)受試對象，大約一半的機構被迫延長(cháng)其招募周期。

       再加上如今全球正面臨重磅藥物時(shí)代的結束、專(zhuān)利懸崖的到來(lái)，業(yè)界普遍認為目前全球的藥物研發(fā)及相關(guān)的臨床試驗正處于一個(gè)低谷時(shí)期。

       國內臨床試驗探路

       然而，這個(gè)說(shuō)法或不適用于中國。

       上世紀90年代，中國成為ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調會(huì )議）的觀(guān)察員國，開(kāi)始在臨床研究方面主動(dòng)與國際接軌。

       隨后，國內充足的病源和較低的試驗成本逐漸吸引了羅氏、惠氏、輝瑞等一批跨國醫藥巨頭在華設立研發(fā)中心，開(kāi)展臨床試驗項目，昆泰、科文斯及 Kendles 等跨國 CRO也開(kāi)始陸續在中國設立分支機構。

       1998年國家食品藥品監督管理局（SFDA）成立后，制定頒布了一系列藥品管理法規，強化了藥品審查制度，逐步完善了我國的藥品監督管理體系；2003 年頒布了《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》（GCP）規定，進(jìn)一步規范了臨床試驗行業(yè)的發(fā)展。

       2015 年7月，SFDA發(fā)布了《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》，決定對已申報生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品注冊申請開(kāi)展藥物臨床試驗數據核查。此公告引發(fā)多家藥企申請撤回藥品注冊申請。

       “這個(gè)時(shí)間點(diǎn)可以說(shuō)是行業(yè)發(fā)展的一個(gè)重要節點(diǎn)，之后行業(yè)發(fā)展逐步規范起來(lái)。”多位業(yè)內人士對健康界表示。

       “這幾年確實(shí)發(fā)展非?？?，我們醫院的情況是從2013年1年3、40個(gè)項目發(fā)展到2018年的280多個(gè)。”邵彬表示，僅從數字，就可以看出行業(yè)在這幾年的大步前進(jìn)。

       據了解，北京大學(xué)腫瘤醫院1999年經(jīng)CFDA審核批準，成為首批抗腫瘤藥物的“國家藥品臨床研究基地”，2011 年7月通過(guò)CFDA“國家藥物臨床試驗機構”的資質(zhì)認證復查，主要承擔抗腫瘤藥物的 I-IV 期臨床試驗實(shí)施工作。此前的2000-2013年，醫院共承擔了401項臨床試驗。

       據邵彬醫生介紹，目前國內開(kāi)展的臨床試驗除了國外一些新藥進(jìn)入中國所開(kāi)展的項目外，國內藥企的項目主要分為新藥研發(fā)項目和仿制藥項目。

       談及如何選擇臨床試驗項目，邵彬醫生表示，“從我們的角度考慮，肯定是能給患者帶來(lái)受益、最有可能上市的項目是我們最希望做的，科研價(jià)值大、臨床價(jià)值大都是我們比較樂(lè )意做的項目。”據介紹，2018年北京大學(xué)腫瘤醫院開(kāi)展的國內新藥的Ⅰ期臨床項目達55個(gè)，增長(cháng)幅度很大。

       醫藥創(chuàng )新浪潮下的行業(yè)爆發(fā)？

       伴隨中國對醫藥研發(fā)創(chuàng )新的支持力度不斷加大，本土藥企發(fā)起的臨床試驗數量也越來(lái)越多，規模越來(lái)越大，已經(jīng)逐漸形成了一個(gè)以從事臨床試驗相關(guān)業(yè)務(wù)的企業(yè)集群為核心的行業(yè)。

       國內的CRO（Contract Research Organization，醫藥研發(fā)合同外包服務(wù)機構）、SMO（Site Management Organization，臨床試驗現場(chǎng)管理組織）等公司從無(wú)到有，從小到大。

       “我十年前藥學(xué)專(zhuān)業(yè)畢業(yè)以后，一心想找臨床試驗方面的工作，可以說(shuō)把北京相關(guān)的公司面試了個(gè)遍，但是機會(huì )真的特別少，后來(lái)是一個(gè)非常幸運的機會(huì )才進(jìn)入到這個(gè)行業(yè)。”10年后，運營(yíng)著(zhù)厚普醫藥——一家專(zhuān)門(mén)從事臨床實(shí)驗受試者招募公司的王亞楠非常感嘆。“現在，不是機會(huì )少，而是行業(yè)開(kāi)始出現缺人的狀況了。”

       資料顯示，躋身國際十大CRO的藥明康德、國內龍頭泰格醫藥業(yè)績(jì)增長(cháng)都十分迅速，并在旗下設立了專(zhuān)門(mén)的公司專(zhuān)注于SMO業(yè)務(wù)，而類(lèi)似普蕊斯這類(lèi)獨立SMO也顯示出了良好的業(yè)績(jì)增長(cháng)態(tài)勢。

       “行業(yè)發(fā)展越快，業(yè)務(wù)、崗位也就分的越細，以前只有CRA（Clinical Research Associate臨床監查員），事都他一個(gè)人干了，后來(lái)分出CRC（Clinical research coordinator，臨床協(xié)調員），現在還有專(zhuān)門(mén)從事患者招募的。”一位CRA出身、如今在臨床試驗行業(yè)從事管理工作的人士不禁感嘆。

       對這樣的趨勢，王亞楠認為將長(cháng)期持續下去：“最近幾年國家一個(gè)大趨勢就是創(chuàng )新藥非常多，所以整個(gè)臨床試驗的市場(chǎng)需求一直在增加；而且我們的新藥研發(fā)可以說(shuō)現在才剛剛起步，后面的空間會(huì )越來(lái)越大。”

       此言不虛。根據食藥監局藥品審評中心的數據，2017年我國化學(xué)創(chuàng )新藥注冊申請品種同比增長(cháng)45%，批準的臨床試驗品種同比增長(cháng)87%。

       不過(guò)，伴隨市場(chǎng)需求的爆發(fā)，臨床研究的成本也在水漲船高。“以前做一個(gè)項目可能幾百萬(wàn)、上千萬(wàn)而已，現在可能幾千萬(wàn)、上億，現在做不做項目都得考慮以后成本是不是收回來(lái)，”某大型藥企工藝開(kāi)發(fā)總監對健康界表示。“現在整個(gè)臨床試驗各個(gè)環(huán)節的要求，都越來(lái)越規范，人員設置的相應增加，這些都會(huì )帶來(lái)成本的增加。”

       據了解，在國內，一項新藥臨床試驗開(kāi)展前，項目申辦方需要獲得CFDA審批通過(guò)的臨床試驗新藥批件，并獲得開(kāi)展研究的醫院倫理委員會(huì )倫理審批批件，二者都審核通過(guò)后，申辦方方可開(kāi)展臨床試驗，并全程接受CFDA的監管。

       而我國在臨床試驗機構的認證方面實(shí)行準入制，醫院必須達到 CFDA 的各種要求，才會(huì )被授予做臨床試驗的資質(zhì)。然而，這一數字在目前僅為700多，與此對應的是全國有2萬(wàn)多家醫院；臨床試驗對大多數患者有些不可得。

       此外，不同的試驗機構之間也缺乏消息溝通平臺，一些試驗項目招募不到合適的患者，一些想參加的患者找不到合適的項目。據不完全統計，在中國進(jìn)行的臨床試驗只有45%能夠按時(shí)完成入組。

       “的確是這個(gè)情況，所以我們也會(huì )做一些工作，讓更多的醫生和患者了解臨床試驗，這對整個(gè)行業(yè)、對患者都是非常有益的，”據王亞楠介紹，“絕大部分醫生還是非常認同臨床試驗的，因為這些醫生也希望自己的患者能有更多更好的治療方式可以選擇。”據了解，厚普醫藥還通過(guò)與醫療大數據平臺零氪科技合作，利用大數據技術(shù)，定位不同病種患者的集中區域，通過(guò)技術(shù)更高效地招募受試者。

       “創(chuàng )新藥是未來(lái)，行業(yè)發(fā)展會(huì )越來(lái)越專(zhuān)業(yè)。”多位業(yè)內人士表示，也許近一段時(shí)間因為“4+7”帶量采購會(huì )帶來(lái)一定數量的臨床試驗項目，但創(chuàng )新藥研發(fā)的蓬勃將長(cháng)期為這個(gè)行業(yè)帶來(lái)源動(dòng)力。

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