根據美國兩黨最新達成的協(xié)議，美國政府將重新開(kāi)門(mén)3周。FDA已在官網(wǎng)公告，采用持續解決方案于1月26日恢復正常運營(yíng)。但是，3周后的2月15日，FDA很可能會(huì )隨著(zhù)美國聯(lián)邦政府繼續停擺，仍有很多藥物的PDUFA審批期限是在2月15日之后，包括默沙東Keytruda針對切除后高風(fēng)險III期黑色素瘤上市申請的PDUFA日期為2月16日，強生抑郁癥藥Es**的PDUFA日期為3月3日，JAZZ制藥JZP-110的PDUFA日期為3月20日……如果美國政府不能恢復正常運行，這些藥物的審批就可能會(huì )積壓。

       自1月2日起，FDA批準了200多種新藥或新適應癥，在聯(lián)邦政府關(guān)門(mén)的35天中，這主要得益于處方藥用戶(hù)費法案（PDUFA）的執行，FDA可以維持運行。此前華爾街日報援引FDA的聲明稱(chēng)，在2019年2月8日左右，PDUFA費用將用完。因此，可以預見(jiàn)，處方藥用戶(hù)費法案（PDUFA）的資金所剩無(wú)幾。我們在這里重點(diǎn)關(guān)注幾個(gè)被FDA授予優(yōu)先審評并且PDUFA臨近的關(guān)鍵上市申請，看其能否如期獲批。

       1. Jakafi(Ruxolitinib)用于移植物抗宿主病的新適應癥申請

       Jakafi是First in class的JAK1/2抑制劑，目前已經(jīng)獲批用于治療紅細胞增多癥、中度或高危骨髓纖維化。Jakafi在美國由Incyte銷(xiāo)售，在美國以外地區由諾華以 Jakavi的商品名銷(xiāo)售。

       Ruxolitinib的移植物抗宿主?。℅VHD）新適應癥獲得了優(yōu)先審評，PDUFA日期為2019年2月24日。

       GVHD是一種可能在同種異體移植后發(fā)生的情況，包括急性和慢性?xún)煞N形式，可影響多種器官系統。急性GVHD通常在同種異體移植后的前100天內發(fā)生，對于急性GVHD，高達40％的患者患有嚴重疾病，導致1生存率≤50％。目前可用的治療方法存在局限性，近一半的急性GVHD患者沒(méi)有通過(guò)皮質(zhì)類(lèi)固醇治療達到持續的反應，并且皮質(zhì)類(lèi)固醇仍未批準治療這些患者。ASH2018年會(huì )上展示的REACH1結果證明了ruxolitinib可以為患有這種嚴重疾病的患者提供有意義和持續的益處。

       REACH1研究是一項單臂、關(guān)鍵II期研究（NCT02953678），評估Jakafi聯(lián)合皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療對皮質(zhì)類(lèi)固醇反應不足的急性GVHD患者。結果顯示，在使用ruxolitinib聯(lián)合皮質(zhì)類(lèi)固醇治療的類(lèi)固醇難治性（SR）急性GVHD患者中，ORR為55％（n = 39/71），其中CR 27%(19例），PR 18％（13例）。任何級別的最常見(jiàn)不良事件（TEAE）是貧血（65％）、低鉀血癥（49％）、血小板計數減少（45％）、外周水腫（45％）和中性粒細胞計數減少（39％），致命的治療相關(guān)TEAE是敗血癥和肺出血（各1例）。

       2. Dupixent (dupilumab)擴大適用人群的新適應癥申請

       Dupixent通過(guò)抑制白細胞介素-4和白細胞介素-13（IL-4和IL-13）信號傳導起作用，這是2型炎癥的重要原因之一，已知這個(gè)信號通路在中度至重度特應性皮炎中發(fā)揮作用。

       Dupixent目前在美國被批準用于治療成人中重度特應性皮炎，以及作為12歲以上嗜酸性粒細胞表型或口服皮質(zhì)類(lèi)固醇依賴(lài)性的中重度哮喘患者的附加維持治療。目前，沒(méi)有藥物被FDA批準用于患有中重度特應性皮炎青少年的全身治療。

       2016年，FDA授予Dupixent用于治療12~17歲青少年中重度特應性皮炎和6個(gè)月~11歲兒童嚴重特應性皮炎的突破性療法認證。Dupixent 針對12~17歲青少年中重度特應性皮炎提交了補充申請，優(yōu)先審評PDUFA日期是2019年3月11日。

       該項sBLA是基于一項關(guān)鍵III期試驗數據。該試驗評估了Dupixent單藥治療中重度特應性皮炎青少年患者的療效和安全性，該試驗于2018年9月在歐洲皮膚病學(xué)和性病學(xué)會(huì )年會(huì )上發(fā)表。結果顯示：接受Dupixent 每2周1次和每4周1次治療的患者達到75％以上皮膚改善（EASI-75）的患者比例高于安慰劑組（41.5％，38％，8％）。美國臨床研究采用IGA評分，接受每2周1次Dupixent按體重給藥（200 mg或300 mg）和每4周1次固定劑量Dupixent（300 mg）的患者達到主要終點(diǎn)，實(shí)現緩解比例分別為24%和18%，與安慰組相比具有顯著(zhù)差異。此外，在為期16周的試驗中，59％的安慰劑患者使用急救藥物，而這一比例在接受Dupixent 每2周1次治療的患者中為21％，在接受Dupixent 每4周1次治療的患者中為32.5％。每2周1次Dupixent的不良事件總發(fā)生率為72％，每4周1次Dupixent組為64％。

       3. Siponimod（BAF312）

       Siponimod是鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體特異性亞型的選擇性調節劑，可與淋巴細胞上的S1P1亞受體結合，阻止它們進(jìn)入多發(fā)性硬化患者的中樞神經(jīng)系統。臨床前研究表明Siponimod可以預防突觸神經(jīng)變性并促進(jìn)CNS中的髓鞘再生。諾華使用了一張優(yōu)先審評券換得加快對每日1次口服Siponimod用于治療成人繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（SPMS）審批速度，PDUFA日期同樣在2019年3月。一旦獲批，Siponimod將是首個(gè)也是唯一一個(gè)能有效延緩典型SPMS患者殘疾進(jìn)展的藥物。

       該項申請基于EXPAND的研究數據，該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究，比較了siponimod與安慰劑在典型SPMS患者中的療效和安全性。關(guān)鍵研究結果顯示：與安慰劑相比，siponimod顯著(zhù)降低了3個(gè)月確診殘疾進(jìn)展的風(fēng)險（-21％）。

       Siponimod還顯著(zhù)降低了6個(gè)月確診殘疾進(jìn)展的風(fēng)險（-26％），并且在MS疾病活動(dòng)和進(jìn)展的其他相關(guān)測量中也顯示出有利結果。此外，對EXPAND研究的更高級分析顯示，siponimod降低了殘疾進(jìn)展的風(fēng)險，大部分與復發(fā)無(wú)關(guān)（3個(gè)月殘疾進(jìn)展，范圍14%~20％；6個(gè)月殘疾進(jìn)展29%~33％）。此外，諾華公司對患有RRMS的患者進(jìn)行了BOLD研究，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照，適應性劑量范圍的II期研究。該研究顯示，與安慰劑相比，siponimod顯著(zhù)降低了6個(gè)月的復發(fā)率。

       4. Tecentriq+卡鉑+依托泊苷一線(xiàn)治療SCLC的新適應癥申請

       羅氏在2018年12月宣布FDA接受Tecentriq（atezolizumab）與卡鉑和依托泊苷（化療）聯(lián)用的sBLA并授予優(yōu)先審查，用于一線(xiàn)治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者的治療，其PDUFA日期為2019年3月18日。

       肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，每年有176萬(wàn)人死于這種疾病，這意味著(zhù)每天全球有超過(guò)4800人死亡。肺癌可大致分為兩大類(lèi)：非小細胞肺癌（NSCLC）和SCLC，SCLC占所有肺癌病例的約15％。SCLC患者的生存率取決于診斷時(shí)癌癥的分期（stage），I期SCLC患者的5年相對存活率約為31％，而IV期SCLC患者的五年相對存活率下降至約2％。

       該sBLA基于III期IMpower133研究的結果。IMpower133是一項III期、多中心、雙盲、隨機安慰劑對照研究，評估Tecentriq聯(lián)合卡鉑和依托泊苷用于初治ES-SCLC患者的療效和安全性，招募了403名患者并按1:1隨機分組：Tecentriq與卡鉑和依托泊苷（A組）、安慰劑與卡鉑和依托泊苷聯(lián)合使用（B組，對照組）。在治療誘導階段期間，患者接受21天（1個(gè)周期）的治療，持續4個(gè)周期，然后用Tecentriq或安慰劑維持治療，直到觀(guān)察到持續的**PD或癥狀?lèi)夯?/p>

       ITT人群分析結果顯示，Tecentriq聯(lián)合用藥比單獨化療組顯著(zhù)延長(cháng)了OS（12.3 vs 10.3個(gè)月），顯著(zhù)提高了1年生存率（51.7％ vs 38.2％)，顯著(zhù)降低了疾病惡化或死亡的風(fēng)險（PFS：5.2 vs 4.3個(gè)月)，提高了1年P(guān)FS率（12.6％ vs 5.4％）。兩組的3-4級治療相關(guān)不良事件（AEs）發(fā)生率相似（56.6% vs 56.1％)。

       5. Brexanolone治療產(chǎn)后抑郁的新藥上市申請

       2018年11月2日，FDA**藥理學(xué)藥物咨詢(xún)委員會(huì )和藥物安全與風(fēng)險管理咨詢(xún)委員會(huì )聯(lián)合投票17:1支持brexanolone上市，但是FDA在2018年11月23日決定將Sage Therapeutics公司brexanolone注射劑用于治療產(chǎn)后抑郁癥的新藥申請的審批期限延長(cháng)了3個(gè)月到2019年3月19日，要求補交風(fēng)險評估和減輕策略。

       Brexanolone是突觸和突觸外GABAA受體的變構調節劑。神經(jīng)遞質(zhì)受體活性的變構調節導致不同程度的所需活性，而不是受體的完全活化或抑制。 brexanolone注射液已在美國30個(gè)臨床研究中心和專(zhuān)業(yè)**病科進(jìn)行了兩項雙盲、隨機、安慰劑對照的III期試驗，納入18~45歲，產(chǎn)后時(shí)間不足6個(gè)月，漢密爾頓抑郁量表 (HAMD)評分≥26（研究1），或HAMD評分20-25（研究2）的產(chǎn)婦參與，隨機接受brexanolone 90 μg/kg/h (BRX90)、60 μg/kg/h (BRX60)或安慰劑注射治療，持續60小時(shí)。主要的療效終點(diǎn)為60小時(shí) HAMD評分變化，并隨訪(fǎng)30天。

       研究1包括138名女性，接受BRX90（n = 45）、BRX60（n = 47）或安慰劑（n = 46）。研究包括108名女性，接受BRX90（n = 54）或安慰劑（n = 54）。在第60小時(shí)，研究1中，BRX60組HAMD得分較基線(xiàn)下降19.5，BRX90組下降17.7，安慰劑組下降14.0。研究2中，BRX90組HAMD得分較基線(xiàn)下降14.6，安慰劑組下降12.1。此外，BRX90組緩解率（定義為HAM-D總分≤7）高于安慰劑組（50.0％ vs 26.4％）

       brexanolone組最常見(jiàn)的治療后不良事件是頭痛、頭暈和嗜睡。研究1中，BRX60組1例患者有兩種嚴重的不良事件（自殺意念和隨訪(fǎng)期間故意過(guò)量服用）。研究2中，BRX90組1例患者有兩種嚴重的不良事件（意識狀態(tài)改變和暈厥），這被認為與治療相關(guān)。

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