新聞事件
今天Zafgen宣布其二代MetAP2抑制劑ZGN-1061在一個(gè)糖尿病二期臨床顯示療效。這個(gè)試驗患者使用12周兩個(gè)劑量的ZGN-1061和安慰劑，結果1.8毫克組比安慰劑多降低1.1%糖化蛋白（ A1C）、多降低2.3公斤體重。試驗沒(méi)有發(fā)現心血管安全信號、一個(gè)叫做D-二聚物的指標與安慰劑組相似，也沒(méi)有發(fā)現凝血障礙信號。而一代產(chǎn)品beloranib這個(gè)劑量、這個(gè)用藥時(shí)間增加一倍D-二聚物，后來(lái)因凝血障礙造成兩人死亡開(kāi)發(fā)被終止。今天ZFGN股票一度上揚26%、但也一度下跌5%，最后以小幅上揚收盤(pán)。
藥源解析
Zafgen是個(gè)比較高調的生物技術(shù)公司之一，雖然其所謂基于通路藥物發(fā)現模式開(kāi)發(fā)糖尿病藥物有點(diǎn)冒進(jìn)、其主打產(chǎn)品也化學(xué)結構上與糖尿病藥物不太相符（含兩個(gè)環(huán)氧乙烷基團），但Beloranib曾被福布斯評為可能改變世界的6個(gè)藥物之一。后來(lái)因凝血問(wèn)題造成兩人死亡、公司處理這些事件也不夠公開(kāi)透明，現在ZFGN市值與峰值比已經(jīng)只剩1/10。Beloranib壽終正寢后ZFGN開(kāi)發(fā)了ZGN-1061，雖然代謝不穩定的酯基換成了相對穩定的碳酰胺、但仍然有兩個(gè)環(huán)氧乙烷。對藥物化學(xué)家來(lái)說(shuō)這基本上是換湯不換藥，分子骨架風(fēng)險基本沒(méi)去掉多少。
所以這個(gè)二代產(chǎn)品的安全性仍然是投資者擔心的問(wèn)題。事實(shí)上FDA去年因ZGN-1061與Beloranib的結構相似性叫停了前者的開(kāi)發(fā)、到現在仍未恢復。臨床前數據顯示ZGN-1061如果體內清除不及時(shí)可能會(huì )激活凝血因子，可能重蹈Beloranib覆轍。MetAP2也不是一個(gè)十分清楚的靶點(diǎn)，ZGN-1061因有兩個(gè)活性環(huán)氧乙烷也不象選擇性很好的化合物。這些因素令該藥物的長(cháng)期安全性成為懸在頭上的利劍，僅有短時(shí)間、小型臨床數據難以令投資者放心睡覺(jué)。Beloranib當年在早期臨床也沒(méi)什么太明顯**，但是到了人群更復雜、用藥時(shí)間更長(cháng)的三期臨床則出了大事。Beloranib還是用于一個(gè)叫做Prader-Willi綜合征患者的減肥，對安全性的耐受應該高于糖尿病。
糖尿病雖然是個(gè)超級大眾病，但目前已有十幾類(lèi)藥物。鋒線(xiàn)有經(jīng)驗非常豐富的****、安全性無(wú)可挑剔的DPP4i，后有各類(lèi)胰島素坐鎮后防線(xiàn)。中場(chǎng)有GLP激動(dòng)劑、SGLT2抑制劑顯示心血管收益，其中GLP長(cháng)效、口服劑型既控制血糖又降低體重，其衍生新型降糖藥GIP/GLP雙激動(dòng)劑也是即降糖又減肥。這令糖尿病成為最難滲透的藥物市場(chǎng)，僅有短期降糖、減肥數據根本不足以對現在這些藥物造成任何威脅。即使ZGN-1061真過(guò)五關(guān)斬六將登上水泊梁山，到底能排到第幾位都很難說(shuō)。
糖尿病不比癌癥藥物的開(kāi)發(fā)，早期看到應答就成功一半了。很多因素可以造成血糖下降，體重下降就是誘因之一，而很多毒副作用可以降低體重，所以降糖機理十分關(guān)鍵。雖然****用了幾十年現在還機理不清，但神藥中了彩票不等于你也能中（最新研究顯示是通過(guò)胃腸菌群降糖、這運氣誰(shuí)能重復？）。
Beloranib/ZGN-1061說(shuō)是MetAP2抑制劑但ZFGN似乎從未公布過(guò)抑制這個(gè)靶點(diǎn)的臨床生物標記變化。如果療效來(lái)自脫靶活性幾乎沒(méi)人敢將這樣藥物推進(jìn)三期臨床，對于糖尿病藥物機理不清與機理不好幾乎等同。不是沒(méi)有可能成功、只是在你錢(qián)燒完之前不一定成功。 雖然最近FDA可能放寬對糖尿病藥物的心血管安全性要求，但這個(gè)領(lǐng)域因開(kāi)發(fā)、推廣耗資太大通常是大藥廠(chǎng)的天下。ZFGN要想股票翻身需要找到一個(gè)開(kāi)發(fā)合作伙伴，到現在還沒(méi)有大藥廠(chǎng)介入本身就在一定程度上說(shuō)明這個(gè)藥物的前景。這可能是投資者對這個(gè)陽(yáng)性臨床數據皮笑肉不笑的原因。
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