近日，來(lái)自西雅圖華盛頓大學(xué)和斯坦福大學(xué)的科學(xué)家首次實(shí)現從頭設計合成一個(gè)蛋白抗癌藥物，一種細胞因子IL-2的類(lèi)似物Neo-2/15。Neo-2/15與人類(lèi)IL-2只有14%的氨基酸序列相同，但卻保留了IL-2的大部分功能，只是去除了可能造成毒副作用的結合CD25的能力。在結腸癌和黑色素瘤的小鼠模型中，Neo-2/15強烈抑制腫瘤生長(cháng)，甚至在一些小鼠中完全消滅了腫瘤，治療效果比天然的IL-2還要好。相關(guān)論文發(fā)表在《自然》雜志上。
IL-2在免疫學(xué)中十分重要：它是第一個(gè)被克隆的Ⅰ型細胞因子，也是第一個(gè)解出受體結構的短鏈Ⅰ型細胞因子，還是第一個(gè)被發(fā)現通過(guò)特定的高親和力受體發(fā)揮作用的細胞因子。此外，IL-2還是第一種有效的癌癥免疫療法。在1984年11月，一位轉移性黑色素瘤患者開(kāi)始接受大劑量IL-2治療，數月后，她全身的腫瘤都消失了。不過(guò)在這次試驗中，IL-2也顯示出了很強的毒副作用,包括誘發(fā)廣泛的毛細血管滲漏綜合征，導致肺間質(zhì)浸潤，患者體重明顯增加等,這些毒副作用很大的限制了IL-2的使用。
為此，許多科學(xué)家試圖改造IL-2的結構。要改造一個(gè)蛋白，通常的做法是讓天然的蛋白隨機突變，直到找到具有合適特性的突變蛋白，但成功率過(guò)低。在本研究中，研究人員使用X線(xiàn)晶體衍射的方法獲得了IL-2和它的受體結合形成的復合物的結構，仔細分析了IL-2與IL-2受體α、β和γ亞基間的相互作用。利用這些數據，研究人員設計出了40種只與β亞基和γ亞基作用，而不結合α亞基的IL-2類(lèi)似物，通過(guò)進(jìn)一步的合成測試和結構微調，最終獲得了與IL-2受體親和力最強的Neo-2/15。
穩定性上，Neo-2/15在80℃孵育2小時(shí)后，仍能和人類(lèi)IL-2受體結合。即使在95℃孵育1小時(shí)后，Neo-2/15也能有效促進(jìn)T細胞生存。在同樣條件下，天然的IL-2則會(huì )變性失活。在免疫原性方面,研究人員分別給健康小鼠和荷瘤小鼠每天連續注射N(xiāo)eo-2/15，沒(méi)有檢測到任何針對Neo-2/15的抗體。在動(dòng)物試驗中，研究人員用結腸癌和黑色素瘤的小鼠模型測試了Neo-2/15的治療效果。相比IL-2，Neo-2/15更為有效的抑制了腫瘤生長(cháng)，甚至讓4只（共10只）黑色素瘤模型小鼠沒(méi)長(cháng)出腫瘤。
“30年來(lái)，人們一直在嘗試改造IL-2，使其更安全、更有效，但由于天然的蛋白質(zhì)往往不太穩定，很難做到這一點(diǎn)，”論文的第一作者Silva說(shuō)，“Neo-2/15非常小，非常穩定。因為我們從頭開(kāi)始設計它，我們了解它的所有部分，我們可以繼續改進(jìn)它，使它更加穩定，活性更強。”
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