Exelixis公司近日宣布，美國FDA已批準靶向抗癌藥Cabometyx（cabozantinib）片劑的新適應癥，用于既往已接受索拉非尼（sorafenib）治療的肝細胞癌（HCC）患者。HCC是最常見(jiàn)的肝癌類(lèi)型，也是美國癌癥相關(guān)死亡上升最快的原因。
此次批準，是基于關(guān)鍵性III期臨床研究CELESTIAL的數據。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，在全球19個(gè)國家100多個(gè)中心開(kāi)展，旨在招募760例既往接受過(guò)sorafenib治療，可能已經(jīng)接受過(guò)2種針對肝癌的系統性癌癥療法，且有足夠肝功能的晚期HCC患者。研究中，患者以2:1的比例進(jìn)行隨機分配，接受每日一次60mg劑量cabozantinib或安慰劑，并根據疾病病因（丙肝、乙肝或其他）、地理區域（亞洲與其他區域）、肝外擴散和/或大血管浸潤（是或否）進(jìn)行分層。在雙盲治療期，各治療組不允許交叉。主要終點(diǎn)是總生存期（OS），次要終點(diǎn)包括客觀(guān)緩解率（ORR）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），探索性終點(diǎn)包括患者報告結果、生物標志物和安全性。
2017年10月，獨立數據監測委員會(huì )在進(jìn)行第二次已計劃的中期分析審查后，因療效顯著(zhù)建議停止研究：數據顯示，用于二線(xiàn)治療晚期HCC時(shí)，與安慰劑組相比，Cabometyx治療組OS表現出統計學(xué)顯著(zhù)和臨床意義的的改善（中位OS：10.2個(gè)月 vs 8.0個(gè)月，HR=0.76，95%CI:0.63-0.92，p=0.0049），中位PFS增加一倍以上（5.2個(gè)月 vs 1.9個(gè)月，HR=0.44，95%CI:0.36-0.52，P＜0.0001）。根據實(shí)體瘤療效評價(jià)標準（RECIST 1.1）評價(jià)的ORR方面，Cabometyx治療組為4%，安慰劑組為0.4%（p=0.0086）。此外，Cabometyx治療組疾病控制（部分緩解或病情穩定）率為64%，安慰劑組為33%。
該研究中，不良事件與Cabometyx已知的安全概況一致。與安慰劑組相比，Cabometyx治療組最常見(jiàn)的3級或4級不良事件為掌跖感覺(jué)喪失性紅斑（17% vs 0%）、高血壓（16% vs 2%）、天冬氨酸轉氨酶升高（12% vs 7%）、疲勞（10% vs 4%）和腹瀉（10% vs 2%）。Cabometyx治療組6例患者（肝功能衰竭、食道口瘺、門(mén)靜脈血栓形成、上消化道出血、肺栓塞和肝腎綜合征）和安慰劑組1例患者（肝功能衰竭）出現與治療相關(guān)的5級不良事件。Cabometyx治療組16%的患者和安慰劑組3%的患者因治療相關(guān)不良事件而停止治療。
Exelixis公司總裁兼首席執行官Michael M. Morrissey博士表示，“Cabometyx新適應癥的獲批，對于侵襲性肝癌患者群體而言是一個(gè)重要的治療進(jìn)步。這也是我們繼續探索Cabometyx用于除腎細胞癌以外難治性癌癥患者治療受益方面實(shí)現的一個(gè)重要里程碑。”
CELESTIAL研究的首席研究員、紐約斯隆凱特林紀念癌癥中心醫學(xué)博士Ghassan K. Abou-Alfa表示，“這種類(lèi)型的晚期HCC患者鮮有治療選擇，特別是當其疾病在索拉非尼治療后發(fā)生進(jìn)展時(shí)，醫生們非?？释麨檫@些患者提供新選擇。而CELESTIAL研究結果表明，Cabometyx能夠提供顯著(zhù)的生存受益，該藥將為這類(lèi)患者提供一種重要的新選擇。”
基于CELESTIAL研究結果，Exelixis公司的合作伙伴Ipsen在2018年11月15日收到了歐盟委員會(huì )的批準，將Cabometyx片劑作為一種單藥療法，用于既往已接受過(guò)索拉非尼治療的HCC成人患者。
2018年12月，Exelixis與Ipsen宣布啟動(dòng)COSMIC-312研究，這是一項關(guān)鍵性III期研究，正在評估Cabometyx與羅氏PD-L1腫瘤免疫Tecentriq （atezolizumab）組合療法、Cabometyx單藥療法相對于索拉非尼一線(xiàn)治療晚期HCC的療效和安全性。
Cabometyx的活性藥物成分為cabozantinib，通過(guò)靶向抑制MET、VEGFR2 及RET信號通路而發(fā)揮抗腫瘤作用，能夠殺死腫瘤細胞，減少轉移并抑制血管生成。在美國，Cabometyx于2016年4月獲批用于既往接受血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）靶向療法治療失敗的晚期腎細胞癌（RCC）患者，并于2017年12月再獲批準，用于晚期RCC的一線(xiàn)治療。
肝癌是全球癌癥死亡的首要原因，每年死亡70多萬(wàn)例，發(fā)生80多萬(wàn)新發(fā)病例。在美國，自1980年以來(lái)，肝癌發(fā)病率增加了2倍多。HCC是最常見(jiàn)的肝癌類(lèi)型，據估計約占美國2019年4.2萬(wàn)新發(fā)病例的四分之一，是美國癌癥相關(guān)死亡上升最快的原因。如果不治療，晚期HCC患者通常存活不超過(guò)6個(gè)月。
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