1、依折麥布：先導化合物的獲得
通過(guò)隨機篩選，先靈葆雅公司發(fā)現苯乙胺類(lèi)衍生物(1)對膽固醇?；D移酶(ACAT)有一定的抑制活性。在此基礎上進(jìn)行了一系列的構效關(guān)系研究，發(fā)現化合物2對ACAT具有較強的抑制活性(IC50= 0.9 μmol·L−1)，大鼠灌胃試驗發(fā)現，50 mg·kg−1的灌注量可降低高膽固醇大鼠肝 臟中80%的膽固醇酯，但是缺點(diǎn)是對大鼠血漿中膽固醇的影響不明顯?？蒲腥藛T通過(guò)全面觀(guān)察發(fā)現，該衍生物具有較強的柔性，含有8個(gè)可旋轉鍵，故將其支鏈環(huán)合降低其柔性，得到一系列的二氫茚胺(3)、四氫異喹啉 (4,5)和氮雜環(huán)丁烷(6)化合物。生物活性測定發(fā)現，化合物3a對ACAT具有最強的抑制活性(IC50=50 nmol·L−1)，該衍生物降低肝 臟膽固醇酯水平達88%，但是非稠合性氮雜環(huán)衍生物6對ACAT僅保留了微弱的抑制活性。
2、“廢物”利用，開(kāi)辟新天地
在合成化合物6時(shí)，主要是通過(guò)烯醇酯在強堿作用下與亞胺縮合成β-內酰胺中間體7，再將其還原而得到的，但是在進(jìn)行縮合反應時(shí)，可能會(huì )進(jìn)一步發(fā)生?；磻?，而得到副產(chǎn)物8。生物活性測定發(fā)現，中間體和副產(chǎn)物對ACAT的抑制活性均比較弱，但是副產(chǎn)物使大鼠的肝 臟和血漿中膽固醇濃度在一定程度上均降低了。而副產(chǎn)物的發(fā)現，為研發(fā)人員開(kāi)辟了新的天地。
于是科研人員在衍生物8的基礎上，著(zhù)重研究了C3的取代基對生物活性的影響。研究發(fā)現，3-芳香基團為活性必需基團，若由烷基取代則活性消失，而衍生物9雖然測定的體外活性比較低(IC50 = 26 μmol·L−1)，但是體內可顯著(zhù)降低膽固醇濃度，對倉鼠、大鼠、犬及猴等研究對象，灌胃1～2 mg·kg−1均能顯著(zhù)降低其肝 臟和血漿的膽固醇濃度。
3、構效關(guān)系研究，結構優(yōu)化
以化合物9為先導化合物，構效關(guān)系研究發(fā)現：N1位的苯環(huán)為必需基團，若用烷基、芳烷基或芳?；?，則活性消失，苯環(huán)上是否有取代基對活性的影響比較小。C2位的羰基為活性必需基團，將其還原為亞甲基則活性消失。C3位需為芳烷基，且R-構型的活性顯著(zhù)的強于S-構型，中心環(huán)與苯環(huán)間為三個(gè)碳原子時(shí)，活性。C4位的苯環(huán)為必需基團，S-構型為優(yōu)勢構象，且對位的甲氧基取代可提高生物活性。四元中心環(huán)若擴大成五元γ-內酰胺或其他五元雜環(huán)仍有活性，但活性弱于四元環(huán)。
4、體內代謝研究，結構微調
為進(jìn)一步研究衍生物的體內代謝方式，研究者設計了對衍生物9和膽固醇分別進(jìn)行了3H標記和14C標記，并利用腸套管和膽道改道的大鼠模型，來(lái)評價(jià)衍生物9的代謝位點(diǎn)及代謝產(chǎn)物。研究發(fā)現，C3位甲氧基代謝為羥基得到的化合物10是一個(gè)重要的活性代謝產(chǎn)物，同時(shí)試驗還證明了衍生物9和10的作用部位為腸壁和腸腔處抑制了促進(jìn)膽固醇吸收的轉運蛋白，而并非ACAT酶。為進(jìn)一步研究衍生物10是否還會(huì )有其他的活性代謝產(chǎn)物，合成了一系列的羥基化合物(11-16)，其中側鏈引入羥基后活性(14)。為阻止C1和C3位苯環(huán)發(fā)生代謝，在其苯環(huán)上引入氟原子，得到化合物(17)，研究發(fā)現，該化合物的口服生物利用度F =35%～65%，血漿蛋白結合率90%，半衰期t1/2= 19～30 h，腎 臟排泄11%，糞排泄78%。符合作為候選藥物的條件，將其命名為依折麥布(ezetimibe) 進(jìn)入臨床研究。經(jīng)過(guò)三期臨床研究，依折麥布于2002年被批準上市，臨床用于阻止機體對膳食中膽固醇的吸收，可單劑應用或與他汀或貝特類(lèi)藥物合用，治療高膽固醇癥。
新藥的研發(fā)是一個(gè)復雜的系統工程，其難度相當于將一個(gè)人送上月球，而化學(xué)結構的構建是整個(gè)過(guò)程中最重要的環(huán)節。依折麥布的研發(fā)成功正是多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域的專(zhuān)家合力，先對其苗頭先導化合物的結構進(jìn)行“東西南北中”的全面考察后改換其骨架結構并確定藥效基團，然后在此基礎上，根據藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，對其結構進(jìn)行結構微調，最終使其藥效、藥代、安全性及物理化學(xué)性質(zhì)匹配。
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