1月4日，來(lái)自美國的一個(gè)科學(xué)家小組在《柳葉刀》子刊EbioMedicine雜志上首次發(fā)表了用抗衰老類(lèi)藥物——Senolytics治療人類(lèi)一種與年齡相關(guān)的致命疾病的結果。
在這項首個(gè)人體試驗中，科學(xué)家們招募了14名被診斷為患有穩定、輕度至中度特發(fā)性肺纖維化（IPF）的老年人。每位參與者服用兩種Senolytics類(lèi)藥物：達沙替尼（dasatinib，100?mg/day）和槲皮素（quercetin，1250?mg/day），每周連續口服3天，連續3周。
試驗結果顯示，接受“達沙替尼+槲皮素”治療后，患者的活動(dòng)能力得到了最一致的改善： 6分鐘步行測試、定時(shí)坐立重復以及其它測量均顯著(zhù)提高。大多數患者的活動(dòng)能力提高了5%以上。不過(guò)，其它生理功能指標，包括握力和肺功能測試，沒(méi)有變化。
2015年，首創(chuàng )Senolytics一詞
衰老細胞會(huì )持續存在，并對周?chē)毎a(chǎn)生**，因為它們會(huì )分泌許多促炎和組織重塑分子。通過(guò)轉錄分析，研究人員發(fā)現，與癌細胞一樣，衰老細胞增加了“促生存網(wǎng)絡(luò )”的表達，從而幫助它們抵抗細胞凋亡或程序性細胞死亡。（圖片來(lái)源：Nature）
Senolytics是一類(lèi)選擇性殺傷衰老細胞的藥物。2015年，在發(fā)表于A(yíng)ging Cell雜志上的一篇論文中，梅奧診所的James L. Kirkland博士團隊首次創(chuàng )作了這個(gè)詞。
也是在該論文中，科學(xué)家們報道了首個(gè)Senolytics類(lèi)藥物組合：癌癥藥物——達沙替尼和一種作為補充劑出售的天然化合物——槲皮素（具有抗組胺和抗炎作用，一種存在于一些水果和蔬菜中的植物黃烷醇）。
細胞培養實(shí)驗表明，達沙替尼和槲皮素能夠選擇性地誘導衰老細胞死亡。其中，達沙替尼可清除衰老的人脂肪細胞祖細胞，而槲皮素對衰老的人內皮細胞和小鼠骨髓干細胞的殺傷作用更強。當兩種化合物聯(lián)合使用時(shí)，清除衰老細胞的功效是最強的。
首個(gè)人體試驗結果喜人
隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，許多組織中的衰老細胞會(huì )增多。此外，這類(lèi)細胞還會(huì )出現在與許多慢性疾病相關(guān)的器官中，以及放化療之后。（圖片來(lái)源：Illustration by Pawe? Jońca）
細胞衰老是指細胞失去功能（包括分裂和復制能力）但仍抵抗死亡的過(guò)程，已被證明可驅動(dòng)多種與年齡有關(guān)的疾病，如特發(fā)性肺纖維化（IPF）。
IPF是一種導致肺部瘢痕形成的慢性、不可逆的進(jìn)行性疾病。新確診的成年患者（通常超過(guò)60歲）的中位生存期不到5年。
盡管目前FDA批準的2款療法能夠延緩一些IPF患者病情的進(jìn)展，但其預后依然很差，比許多常見(jiàn)癌癥預后還差。肺移植可能是挽救這類(lèi)患者生命的辦法，但通常只是年輕的、相對更健康的患者的選擇。因此，IPF患者急需更安全、更有效的療法。
2017年，Kirkland博士等在一篇發(fā)表于Nature Communications上的論文中證實(shí)，“達沙替尼+槲皮素”可選擇性地清除IPF小鼠中的衰老細胞，改善小鼠的肺功能和身體健康指標，比如在跑步機上鍛煉的能力。
動(dòng)物研究的喜人結果讓科學(xué)家們把目光轉向了人類(lèi)。在首個(gè)人體試驗中，“達沙替尼+槲皮素”治療使患者6分鐘步行距離平均提高了21.5米。
“達沙替尼+槲皮素”治療后最常見(jiàn)的副作用包括咳嗽、呼吸短促等呼吸道癥狀，以及腸胃不適或燒心。（圖片來(lái)源：Nature）
參與試驗的Anoop M. Nambiar博士說(shuō)：“目前，沒(méi)有一種藥物能夠穩定IPF患者的6分鐘步行距離，更別說(shuō)改善了。盡管因試驗規模小、未設置安慰劑對照組，我們應謹慎對待這一結果，但可以確定的是，首個(gè)人體試驗的初步結果值得在更大規模的隨機對照試驗中進(jìn)一步進(jìn)行驗證。”
“該研究標志著(zhù)我們在治療與年齡相關(guān)的疾病方面取得了重大突破。這也是我們首次在人類(lèi)身上看到有希望的結果。” 論文通訊作者Jamie Justice博士總結道。
事實(shí)上，除了探索Senolytics這類(lèi)抗衰老藥物治療與年齡相關(guān)的疾病的潛能，科學(xué)家們也在嘗試研究其延長(cháng)正常衰老的個(gè)體壽命的可能性。
2018年7月，Kirkland博士團隊在Nature Medicine雜志上發(fā)表了一項相關(guān)的重要進(jìn)展。
研究證實(shí)，將衰老細胞注射到“年輕”小鼠體內會(huì )導致健康和生理功能的喪失，但“達沙替尼+槲皮素”的聯(lián)合用藥能夠清除小鼠組織中的衰老細胞，并修復生理功能。此外，這兩種藥物還延長(cháng)了自然衰老的小鼠的壽命。
具體來(lái)說(shuō)，首先，為了確定衰老細胞是否會(huì )導致身體功能障礙，Kirkland博士團隊給“年輕”（4個(gè)月大）小鼠注射了衰老細胞或者非衰老對照細胞。僅僅兩周后，注射了衰老細胞的小鼠就出現了生理功能受損。此外，源自小鼠自身的衰老細胞數量也有所增加，表明衰老效應在鄰近細胞間傳播。
接著(zhù)，科學(xué)家們用“達沙替尼+槲皮素”對小鼠進(jìn)行了為期3天的治療。結果顯示，這兩種抗衰老藥物的組合選擇性地殺死了衰老細胞，減緩了被注射了衰老細胞的小鼠的行走速度、耐力和握力的惡化。
最后，科學(xué)家們還調查了“達沙替尼+槲皮素”聯(lián)合用藥對正常衰老小鼠的影響。對20月齡的老年小鼠來(lái)說(shuō)，這種藥物治療減輕了正常的與年齡相關(guān)的身體功能障礙，并使得其步行速度、跑步機耐力、握力以及日?；顒?dòng)都提高了。
當用“達沙替尼+槲皮素”治療24-27月齡的老年小鼠時(shí)，小鼠治療后的平均壽命延長(cháng)了36%，且死亡率低于對照組。這表明，抗衰老藥物可以降低老齡小鼠的死亡風(fēng)險。
科學(xué)家們認為，這是一項令人興奮的研究，因為它清楚地表明，senolytics這類(lèi)抗衰老藥物能夠緩解小鼠的生理功能障礙。這也預示著(zhù)，senolytics類(lèi)藥物有望用于延長(cháng)老年人的壽命。
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