Atara宣布，獲得了來(lái)自紀念斯隆凱特琳癌癥中心（MSK）的針對實(shí)體瘤的間皮素靶向嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）免疫療法的全球許可。 Atara與MSK 的CAR-T合作計劃將專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)下一代間皮素靶向CAR-T細胞療法，通過(guò)使用新型1XX CAR信號域以及PD-1完全阻斷性受體（DNR）的檢查點(diǎn)抑制技術(shù)，以治療間皮素相關(guān)實(shí)體瘤。
MSK細胞治療中心實(shí)體瘤細胞治療主管兼間皮瘤項目主任Prasad S. Adusumilli博士表示，“我們對間皮素靶向CAR-T療法的有希望的初步臨床結果感到興奮，并認為間皮素是一種與侵襲性實(shí)體腫瘤相關(guān)的抗原，是結合PD-1 DNR技術(shù)開(kāi)發(fā)下一代CAR-T療法的有希望的靶標”。
PD-1 DNR是被修飾的PD-1受體，缺乏免疫抑制功能，被設計用于增強實(shí)體瘤CAR-T治療的功效，且不需要開(kāi)發(fā)利用與PD-1檢查點(diǎn)抑制劑組合的CAR-T療法。動(dòng)物模型已經(jīng)證明，具有PD-1 DNR的CAR-T免疫療法對抗實(shí)體瘤的活性增強。
MSK基因表達和基因轉移實(shí)驗室負責人Michel Sadelain博士則表示，“我們期待與Atara合作開(kāi)發(fā)下一代間皮素靶向CAR-T細胞療法。我們的新型間皮素靶向1XX CAR旨在延長(cháng)功能性CAR-T細胞的持久性，通過(guò)維持T細胞的效應功能。這一CAR設計提供了應對具有挑戰性的腫瘤微環(huán)境的新技術(shù)”。
Atara Biotherapeutics是一家領(lǐng)先的開(kāi)發(fā)現貨同種異體T細胞免疫療法的公司，針對癌癥、自身免疫性疾病和病**疾病。
Atara的T細胞免疫療法（tabelecleucel），正在進(jìn)行3期臨床研究，針對 Epstein-Barr病毒相關(guān)移植后淋巴組織增生性疾?。‥BV + PTLD），以及其他EBV相關(guān)血液系統惡性腫瘤和實(shí)體瘤（包括鼻咽癌，NPC）。
Atara還開(kāi)發(fā)針對EBV抗原的T細胞免疫療法。EBV抗原被認為對多發(fā)性硬化癥（MS）的潛在治療很重要。Atara的研發(fā)管線(xiàn)還包括針對血液系統惡性腫瘤、實(shí)體瘤、自身免疫性疾病以及傳染病的下一代CAR-T免疫療法。該公司成立于2012年，總部位于加州舊金山。
關(guān)于間皮素
間皮素是一種實(shí)體瘤相關(guān)抗原，在侵襲性實(shí)體瘤細胞表面高水平表達，包括間皮瘤、三陰性乳腺癌、食道癌、胰 腺癌和非小細胞肺癌。
MSK正在進(jìn)行的第1階段研究（NCT02414269）對惡性胸膜癌患者進(jìn)行了間皮素靶向CAR-T免疫治療，其初步結果在2018年美國基因和細胞治療學(xué)會(huì )（ASGCT）年會(huì )中公布，顯示了對于晚期間皮瘤患者的有效性和安全性。
在2018年ASGCT年會(huì )上提交的1期研究中，惡性胸膜癌患者在環(huán)磷酰胺預處理后（NCT02414269）在胸腔內局部施用間皮素靶向自體CAR-T細胞。在這一正在進(jìn)行的1期劑量遞增研究中，當患者隨后接受pembrolizumab（PD-1檢查點(diǎn)抑制劑）治療時(shí)，可觀(guān)察到應答率增加。
在接受環(huán)磷酰胺預處理后進(jìn)行CAR-T細胞治療并且隨后接受檢查點(diǎn)抑制劑的6名患者中，1名患者顯示完全代謝反應（CMR），2名患者顯示部分反應（PR），1名患者顯示穩定疾?。⊿D）。間皮素靶向CAR-T細胞療法和PD-1檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合使用具有良好的耐受性，沒(méi)有大于2級的副作用且沒(méi)有脫靶的腫瘤外**。
這也是這一新聞中下一代間皮素靶向CAR-T細胞療法的重要指導。
MSK還將間皮素靶向CAR-T細胞療法的適應癥研究擴展到晚期乳腺癌和肺癌（NCT02792114）。這些正在進(jìn)行的研究的更多結果預計將在即將召開(kāi)的科學(xué)大會(huì )上公布。
結語(yǔ)
這并不是間皮素作為CAR-T 細胞療法抗原靶點(diǎn)的先例。在2015年美國腫瘤協(xié)會(huì )年會(huì )上，美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員宣布利用間皮素作為靶點(diǎn)構建的CAR-T細胞成功用于胰 腺 癌的治療，6名參與治療的患者均有效，顯示了CAR-T在實(shí)體瘤治療上同樣具有著(zhù)廣闊的前景。
最近，美國賓夕法尼亞大學(xué)艾布拉姆森癌癥中心肺癌免疫學(xué)轉化中心獲得美國國立癌癥研究所(NCI)的一項新的項目資助，項目研究致力于提高對抗實(shí)體瘤的CAR-T細胞療法的有效性。
這筆1070萬(wàn)美元的撥款將用于支持未來(lái)五年的研究，評估肺癌和間皮瘤的CAR-T細胞療法。而其中臨床試驗項目之一，就是探索新設計的高效抗間皮素CAR-T細胞的治療效果。
目標抗原的選擇對于CAR的特異性、有效性以及基因改造T細胞自身的安全性都是關(guān)鍵的決定因素。
越來(lái)越多的針對實(shí)體瘤抗原的CAR-T 細胞療法臨床試驗相繼開(kāi)展，包括通過(guò)靶向間皮素(meso)治療胰 腺 癌，通過(guò)靶向成纖維細胞活化蛋白(FAP)治療惡性胸膜間皮瘤，通過(guò)靶向神經(jīng)節苷脂GD2治療神經(jīng)母細胞瘤，通過(guò)靶向癌胚抗原(CEA)治療結直腸腺癌，通過(guò)靶向表皮生長(cháng)因子受體(EGFR)治療非小細胞肺癌，通過(guò)靶向δ樣蛋白3(DLL3)治療小細胞肺癌，通過(guò)靶向整合素相關(guān)蛋白(CD47)治療卵巢癌和結腸直腸癌等。
如此，在腫瘤免疫研究過(guò)程中研究者們?yōu)榱藢ふ依硐氲哪繕丝乖彩琴M盡心力。而下一個(gè)備受關(guān)注的CAR-T細胞治療抗原靶標會(huì )是間皮素嗎？
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