作為全球癌癥死亡的主要原因，全球每年有159萬(wàn)人死于肺癌，平均每天4350例。肺癌主要分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）兩種，其中NSCLC是最常見(jiàn)的類(lèi)型，約占所有病例的85%。大約60%的肺癌患者在確診時(shí)，病情已經(jīng)進(jìn)入了晚期。晚期轉移性（IV期）肺癌患者的預后情況不佳，5年生存率僅為2%。
近年來(lái)，以PD-1/L1抑制劑為代表的免疫療法徹底改變了肺癌的治療模式?？v觀(guān)市場(chǎng)，免疫治療巨頭默沙東的Keytruda和百時(shí)美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）的Opdivo是該領(lǐng)域的佼佼者，而在一線(xiàn)治療肺癌方面，前者已占山為王。
僅從默沙東每次公布Keytruda治療肺癌的積極數據后，與百時(shí)美施貴寶的股價(jià)升降對比就可以看出這場(chǎng)爭奪戰的激烈程度。
今年7月，2018Q2季度財務(wù)數據顯示，Keytruda銷(xiāo)售額達到16.67億美元，Opdivo銷(xiāo)售額達到16.27億美元，Keytruda以0.4億美元的優(yōu)勢首次超過(guò)Opdivo；10月，2018Q3季度財務(wù)數據顯示，Keytruda銷(xiāo)售額達到18.8億美元，Opdivo銷(xiāo)售額達到17.9億美元，雙方差距拉大到0.9億美元。肺癌適應癥上的強勢表現對Keytruda銷(xiāo)售額的上漲可謂功不可沒(méi)。
非小細胞肺癌（NSCLC）
在這場(chǎng)爭奪戰中，非小細胞肺癌（NSCLC）是最激烈的戰場(chǎng)！目前戰況如下圖，Keytruda在一線(xiàn)治療NSCLC上的優(yōu)勢一目了然，Opdivo和羅氏的PD-L1抑制劑Tecentriq均屈居二線(xiàn)治療地位。
Keytruda占山為王
2016年10月，FDA基于KEYNOTE-024研究數據批準Keytruda單藥一線(xiàn)治療PD-L1表達水平≥50%且無(wú)EGFR或ALK基因突變的轉移性NSCLC。
2017年5月，FDA基于II期KEYNOTE-021G研究數據批準Keytruda聯(lián)合化療（培美曲塞+卡鉑）一線(xiàn)治療無(wú)EGFR/ALK突變的轉移性非鱗狀NSCLC。今年8月，II期KEYNOTE-189研究數據顯示，Keytruda聯(lián)合化療（培美曲塞+卡鉑）一線(xiàn)治療轉移性非鱗狀NSCLC顯著(zhù)降低患者死亡風(fēng)險。
今年10月，FDA基于III期KEYNOTE-407研究批準Keytruda聯(lián)合化療（卡鉑+紫杉醇或白蛋白紫杉醇）一線(xiàn)治療轉移性鱗狀NSCLC，無(wú)論其腫瘤PD-L1表達狀態(tài)如何。Keytruda成為首個(gè)獲批一線(xiàn)治療鱗狀NSCLC且無(wú)需考慮其PD-L1表達水平的PD-1抑制劑。
由此，Keytruda（單藥/聯(lián)合化療）在一線(xiàn)治療NSCLC占山為王，覆蓋所有NSCLC患者的療法，且不考慮PD-L1表達水平。
- 今年7月，Keytruda（派姆單抗）獲得CFDA的正式批準，但目前僅用于一線(xiàn)治療后發(fā)生進(jìn)展的局部晚期或轉移性黑色素瘤，一線(xiàn)治療NSCLC的批準也將提上日程。
Opdivo值得期待
今年6月，FDA基于Checkmate-227研究已經(jīng)接受Opdivo聯(lián)合低劑量Yervoy（ipilimumab）的補充生物制劑許可申請（sBLA），一線(xiàn)治療腫瘤突變負荷（TMB）≥10個(gè)突變/兆堿基（mut/Mb）的晚期NSCLC患者，目標行動(dòng)日期為2019年5月20日。
- 今年6月，Opdivo（納武單抗）獲得CFDA的正式批準，用于二線(xiàn)治療EGFR突變陰性和ALK陰性、既往接受過(guò)含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉移性NSCLC患者，是第一個(gè)在中國獲批的PD-1/PD-L1抑制劑。
Tecentriq嶄露頭角
本月初，FDA基于IMpower150研究結果批準Tecentriq與貝伐珠單抗和化療（紫杉醇+卡鉑）聯(lián)合使用，一線(xiàn)治療無(wú)EGFR/ALK突變的轉移性非鱗狀NSCLC患者。
Imfinzi割據一方
今年2月，FDA宣布批準Imfinzi用于治療不可切除的III期（局部晚期）NSCLC，且在鉑類(lèi)化療和放療同時(shí)治療下病情沒(méi)有進(jìn)展的患者，無(wú)論其腫瘤PD-L1表達狀態(tài)如何。這也是首個(gè)批準用于不可切除的III期NSCLC以減少癌癥進(jìn)展風(fēng)險的療法。9月，NEJM上公布的數據顯示，在針對III期NSCLC的Pacific研究中，Imfinzi顯著(zhù)延長(cháng)了患者的OS（總生存期），與標準療法相比，將死亡風(fēng)險降低32%。
大約三分之一的NSCLC患者確診時(shí)為III期，但其中大多數患者的腫瘤已無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除，這些患者的5年生存率徘徊在15%~30%左右。幾十年來(lái)，這些患者的標準治療為以鉑類(lèi)藥物為基礎的同步放化療，沒(méi)有新的治療手段。
M7824或能駛上快車(chē)道
默克/輝瑞的PD-L1抑制劑Bavencio在NSCLC適應癥上的表現不佳，但默克全資擁有的M7824可能是更有效的資產(chǎn)，在今年5月的ASCO年會(huì )上備受關(guān)注，在二線(xiàn)治療晚期NSCLC顯示優(yōu)異的效果。
M7824是一種靶向PD-L1和TGF-β的雙特異性融合蛋白，能夠同時(shí)阻斷相互獨立又彼此互補的PD-L1通路和TGF-β通路，進(jìn)而促進(jìn)免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷?，F已迅速進(jìn)入臨床計劃，目前共有1，316名受試者。
默克對這款第二代免疫療法似乎很有信心，包括在一線(xiàn)NSCLC上的押注，其中第二階段的研究很快將開(kāi)始測試M7824與Keytruda的頭對頭比較。該公司明確表示，除了將Keytruda帶到自己的地盤(pán)之外別無(wú)選擇，該研究的共同主要終點(diǎn)是在PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）上擊敗Keytruda。
小細胞肺癌（SCLC）
不同于針對NSCLC開(kāi)發(fā)藥物的如火如荼，從上世紀八十年代開(kāi)始，順鉑/卡鉑+依托泊苷/依立替康的化療方案就成為了小細胞肺癌（SCLC）患者的首選治療。20年來(lái)，關(guān)于該適應癥的在研藥物取得的進(jìn)展更是少之又少，患者幾乎沒(méi)有其他治療選擇。
但大多數患者在接受治療幾個(gè)月內就會(huì )經(jīng)歷復發(fā)，之后便是一發(fā)不可收拾，IV期SCLC在確診后的5年生存率僅有2%……
今年，這一領(lǐng)域的藥荒終于被免疫療法打破！基于I/II期CheckMate-032研究，FDA批準Opdivo用于（二線(xiàn)）治療既往接受過(guò)含鉑方案化療以及至少一種其他療法后疾病進(jìn)展的轉移性SCLC患者，Opdivo成為針對SCLC的首個(gè)且唯一獲批的免疫治療藥物。
緊接著(zhù)，明年可以期待的是Tecentriq，并且將是一線(xiàn)治療。本月初，羅氏旗下基因泰克（Genentech）宣布FDA基于III期IMpower133研究已接受該公司的補充生物制劑許可申請（sBLA），并授予Tecentriq聯(lián)合化療（卡鉑+依托泊苷）一線(xiàn)治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者的優(yōu)先審評資格。預計FDA將在2019年3月18日之前做出批準決定。
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