Precigen作為Intrexon的全資子公司，自今年10月與Ziopharm簽訂新的許可協(xié)議后，于昨日宣布：FDA已經(jīng)批準了其PRGN-3006研究性新藥（IND）申請。PRGN-3006 UltraCAR-T是一種自體嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法，用于治療復發(fā)或難治性急性髓性白血?。ˋML）和高風(fēng)險骨髓增生異常綜合征（MDS）。
PRGN-3006 UltraCAR-T是一種多基因CAR-T細胞療法，利用睡美人平臺（SB系統）共表達嵌合抗原受體、膜結合白介素-15（mbIL15）以及針對復發(fā)或難治性AML和更高風(fēng)險MDS的控制開(kāi)關(guān)。這一項人體1期臨床劑量遞增研究將評估PRGN-3006 UltraCAR-T的安全性和耐受劑量，將與Moffitt癌癥中心合作進(jìn)行。
正如上周關(guān)于Ziopharm的文章中介紹的，基于SB系統，可將CAR-T細胞的制造時(shí)間從幾周縮短至兩天。更多詳細內容可見(jiàn)以下推薦閱讀。
基于此的Precigen的UltraCAR-T平臺的關(guān)鍵優(yōu)點(diǎn)可概括如下：
1.使用多基因載體進(jìn)行非病毒基因轉移，以表達多種效應基因進(jìn)而有更好的腫瘤靶向的特異性以及控制性，而且消除了對病毒載體的需要。
2.mbIL15的共表達，可增強UltraCAR-T細胞免疫激活的特異性和持久性，有助于解決T細胞衰竭的問(wèn)題，這也是當前CAR-T療法的常見(jiàn)問(wèn)題。
3.控制開(kāi)關(guān)實(shí)現對T細胞的控制，改善潛在的安全性。
4.使用專(zhuān)有的非病毒基因轉移技術(shù)可快速制造UltraCAR-T細胞，無(wú)需離體增殖，從而大大縮短了患者的等待時(shí)間。
Precigen總裁Helen Sabzevari博士表示，“FDA對于UltraCAR-T的IND許可是患者和Precigen達到的另一個(gè)重要的里程碑。我們致力于盡可能快速有效地開(kāi)發(fā)PRGN-3006 UltraCAR-T，目的是為這些患者提供有效的治療選擇。”
關(guān)于急性髓性白血?。ˋML）
在2018年，美國將診斷出近2萬(wàn)例AML新病例，主要是成人。 AML是成人中最常見(jiàn)的白血病類(lèi)型之一。 AML在45歲之前并不常見(jiàn)，平均診斷年齡約為68。AML患者的預后較差，平均5年生存率約為25％，5年生存率低于5％的老年AML患者（≥65歲）的中位生存期很短，從65歲到74歲的患者為3.5個(gè)月，對于≥85歲的患者為1.4個(gè)月。
關(guān)于骨髓增生異常綜合征（MDS）
MDS是70年代成人中常見(jiàn)的骨髓疾病。目前尚不清楚美國的發(fā)病率，但估計每年的發(fā)病率為10,000以上。使用國際預后評分系統（IPSS-R），MDS患者中，高IPSS-R風(fēng)險組的中位生存期不到一年，低ipsS-R風(fēng)險組則超過(guò)8年。
細胞和基因治療基于非病毒載體
技術(shù)或將成為新趨勢
1.細胞和基因治療的病毒載體制造面臨緊缺
目前，超過(guò)一半（約59％）正在開(kāi)發(fā)的候選基因療法使用病毒載體，而只有13％通過(guò)非病毒載體（如質(zhì)粒）遞送。另外管線(xiàn)中也有28％的載體類(lèi)型無(wú)法確定，因為沒(méi)有公開(kāi)。
病毒載體的制造過(guò)程復雜、成本昂貴且受到嚴格控制。監管上，在臨床試驗的早期階段難以符合cGMP（Current Good Manufacture Practices）的所有方面。此外，缺乏用于評估載體效力和安全性的標準分析方法。運輸上，病毒需要在遠低于保存大多數生物制劑的溫度下冷凍保存。
可以說(shuō)，載體的供應成為生產(chǎn)制造環(huán)節的關(guān)鍵挑戰，并且可能是細胞和基因治療領(lǐng)域中限制因素之一。
2. 基于轉座子技術(shù)的非病毒載體
本文提到的SB轉座子是其一，還有PB轉座子，可以克服瞬時(shí)表達的問(wèn)題，具有固有的穩定表達整合入核基因的能力。
piggyBac轉座子最初于1983年在飛蛾中發(fā)現，但直到2005年才被成功用于哺乳動(dòng)物細胞的基因操作。像其他轉座子一樣，piggyBac有兩個(gè)組件：一個(gè)轉座子和一個(gè)轉座酶。對于這種技術(shù)最重要的是，轉座酶能夠以完全無(wú)縫的方式切除轉座子，不留下任何序列或突變。此外，piggyBac具有很高的載貨能力（超過(guò)200 kb已被證明）。
piggyBac轉座子系統已成功用于人類(lèi)T細胞的基因修飾。在人類(lèi)T細胞中，整合位點(diǎn)定位顯示piggyBac不優(yōu)先整合到或接近知已的原癌基因。使用piggyBac轉座子修飾以表達靶向CD19抗原的嵌合抗原受體的人T細胞能有效地殺死表達CD19的人淋巴瘤細胞，證明了piggyBac修飾的T細胞的功能活性。
非病毒載體CAR-T是否會(huì )成為新的潮流和趨勢，我們拭目以待！
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