肺癌是癌癥死亡的首要原因，占癌癥死亡人數的1/4以上，并且死亡人數比乳腺癌、前列腺癌和結腸癌的總和還要多。在臨床治療上，化療仍然是肺癌的關(guān)鍵治療選擇。但在大多數情況下，腫瘤會(huì )變得對化療藥物具有耐藥性。
有研究發(fā)現，肺癌耐藥性的發(fā)生與不同基因的上調有關(guān)，這些基因參與將藥物從細胞中轉運出去或使藥物失活，或是起到指導基因轉錄的作用。這些基因中，最重要的一種基因是核因子E2相關(guān)因子2（NRF2），該基因被認為是參與細胞如何應對氧化和/或親電應激反應的100-200個(gè)靶基因的主要調控因子。NRF2的目標基因包括控制流出泵的基因，同時(shí)也已知可調節參與降解蛋白質(zhì)和解毒的基因的表達。
先前的研究，已將NRF2確定為改善癌癥對現有藥物反應的一個(gè)潛在靶標?；熞驯蛔C明可以激活NRF2靶基因的轉錄活性，經(jīng)常觸發(fā)細胞保護性反應。環(huán)境壓力和不利的生長(cháng)條件也可以觸發(fā)NRF2的上調。NRF2表達的上調可導致癌細胞對化療藥物的耐藥性增強，而這些藥物正是通過(guò)誘導不利于細胞增殖的環(huán)境發(fā)揮作用。此外，先前研究顯示，NRF2抑制劑在體外研究和移植物中可增強化療對癌癥的有效性，同時(shí)NRF2也被認為是膀胱癌患者對順鉑耐藥的關(guān)鍵因素。
近日，來(lái)自美國Helen F.Graham癌癥中心&研究所的科學(xué)家嘗試了采用CRISPR/Cas9技術(shù)破壞NRF2核輸出信號（NES）結構域來(lái)使實(shí)驗室培養的肺癌細胞中的NRF2基因失效。
結果顯示，NRF2蛋白在翻譯后大部分被阻斷向細胞核運輸，細胞培養發(fā)現NRF2基因敲除細胞在培養條件下的增殖能力較弱，并且對化療藥物如順鉑（cisplatin）和卡鉑（carboplatin）更敏感。
這些發(fā)現在異種移植小鼠模型中得到了證實(shí)，其中NRF2純和敲除細胞的增殖速度比未修飾的野生型癌細胞更慢，甚至在沒(méi)有藥物治療的情況下。采用CRISPR/Cas9指導的基因編輯與不同類(lèi)型化療藥物治療的受體動(dòng)物中，腫瘤生長(cháng)完全停止16天，并且腫瘤體積急劇縮小。
這項研究成果已于近日發(fā)表于《Molecular Therapy Oncolytics》。
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