12月17日，NMPA發(fā)出第一個(gè)國產(chǎn)PD-1抑制劑的NDA，12月20日，君實(shí)生物公告其特瑞普利單抗（拓益、JS001）已經(jīng)獲得GMP證書(shū)。這也預示著(zhù)PD-1市場(chǎng)的競爭進(jìn)入一個(gè)新階段，而現在大家最關(guān)注的問(wèn)題應該就是國產(chǎn)PD-1將如何定價(jià)。
在去年年底，我們就預測BMS和MSD將打破常規以遠低于美國的市場(chǎng)價(jià)格進(jìn)入中國。在6月7月，Opdivo和Keytruda先后在國內獲批，而上市價(jià)格也是美國的1/2都不到，如果算上贈藥等其他折扣價(jià)格可能更低。如此低的價(jià)格留給國內企業(yè)的空間還有多少呢？
決戰肺癌
在今年7月，在Keytruda獲批之前，德意志銀行的分析師Jack Hu就曾進(jìn)行一項針對醫生的調研，從而來(lái)了解醫生對PD-1藥物觀(guān)點(diǎn)。在他的模型中，MNC進(jìn)醫保前的價(jià)格為40萬(wàn)每年，而國產(chǎn)在20萬(wàn)每年，假設進(jìn)醫保之后，MNC和國產(chǎn)均降價(jià)50%，年費用分別為20萬(wàn)和10萬(wàn)。他預計PD-1在中國市場(chǎng)年銷(xiāo)售峰值將在280億到350億之間，而肺癌將占到42%市場(chǎng)份額，肝癌、胃癌和食道癌則分別占有21%、17%和8%的市場(chǎng)。
那我們就從市場(chǎng)的肺癌來(lái)看吧，在國內獲批非小細胞肺癌適應癥，至今只有Opdivo，Keytruda和JS001首個(gè)適應癥均是黑色素瘤。但是，縱觀(guān)整個(gè)臨床開(kāi)發(fā)，已經(jīng)上市和即將上市的信達IBI308，恒瑞的SHR1210，百濟的BGB-A317都在進(jìn)行肺癌的晚期臨床開(kāi)發(fā)。
由于用法，定價(jià)等關(guān)系，最終年用藥費用會(huì )差異很大，所以我們不能以單位定價(jià)來(lái)簡(jiǎn)單對比價(jià)格。至今批準三種PD-1在肺癌的適應癥上都是根據體重來(lái)確定用量，Opdivo每?jì)芍苡盟幰淮?mg/KG，Keytruda則是每三周用藥一次2mg/KG，JS001則是前四周一次3mg/KG，之后每?jì)芍芤淮?，A317和IBI308均為200mg固定劑量、恒瑞在進(jìn)行II期臨床則是同時(shí)對比了3mg/KG兩周一次和固定計量200mg每?jì)芍芤淮蝺煞N劑量。以上用法均為chinadrugtrial上公開(kāi)臨床信息整理。剔除包裝產(chǎn)生的影響，假設國產(chǎn)PD-1定價(jià)在2,500元/100mg，我們簡(jiǎn)單的測算了PD-1單藥治療肺癌的年使用費用。
PD-1藥物NSCLC用量
假如Opdivo和Keytruda都算上50%折扣/贈藥，年使用費用應該在15-18萬(wàn)左右，而國產(chǎn)PD-1如果定價(jià)在5000元或是2500元折扣/贈藥，所有產(chǎn)品的年費用都在13萬(wàn)以下，從現在競爭格局來(lái)看，我們預計國內產(chǎn)家定價(jià)將會(huì )非常激進(jìn)，有可能在一半MNC價(jià)格也就是8萬(wàn)左右。
君實(shí)第一個(gè)沖線(xiàn)，也未必完全是件好事，因為必須首先制定價(jià)格，其后預計不久即將上市的恒瑞和信達必然會(huì )以更加激進(jìn)的價(jià)格進(jìn)入市場(chǎng)。而在價(jià)格戰前提下，對于年用量較大的君實(shí)和恒瑞來(lái)說(shuō)是否成本壓力會(huì )更大呢？下面我們來(lái)分析一下PD-1的生產(chǎn)成本。
生產(chǎn)成本是否是核心競爭力？
現在國內走在最前的4家PD-1企業(yè)，無(wú)一例外都自建了生產(chǎn)線(xiàn)來(lái)供應PD-1上市。這也從很大程度上說(shuō)明，生物制藥的生產(chǎn)也是非常重要的核心競爭力，特別是在競品眾多的環(huán)境下。
IBI308臨床情況
在研發(fā)早期，使用一次性生產(chǎn)設備能大幅減少前期固定資產(chǎn)投入，也十分方便靈活，而在上市之后，大規模生產(chǎn)，不銹鋼大設備則被認為能快速提高產(chǎn)量，降低生產(chǎn)成本。所以，企業(yè)在研發(fā)早期多數會(huì )使用一次性設備進(jìn)行抗體藥物生產(chǎn)。
對于造價(jià)昂貴的抗體藥來(lái)說(shuō)，生產(chǎn)成本是否是影響定價(jià)重要因素呢？我們先做這樣一個(gè)假設，假如生產(chǎn)成本占到最后藥價(jià)的20%-30%，那我們認為生產(chǎn)成本將會(huì )極大影響最后的定價(jià)，而當生產(chǎn)成本只有2%-3%時(shí)，那生產(chǎn)成本對于藥價(jià)其實(shí)并不是那么重要，用量的差異也就無(wú)足輕重。
那我們用Remicade的20000L工廠(chǎng)為例，工廠(chǎng)的一年運營(yíng)費用是1.41億美元，一年產(chǎn)量是1552KG，那么每克生產(chǎn)成本就是在$90, 這并不包括約在5億美金左右前期的設備投入。這個(gè)投入并不算少，那么投資回報是多少呢，Remicade沒(méi)有保險的CVS售價(jià)是$7,769.95，9支100mg，那么1552KG產(chǎn)量就意味著(zhù) $13,398,847,111/130億美元年收入。這樣算下來(lái)生產(chǎn)成本就算加入前期的設備廠(chǎng)房投入也只有5%左右，運營(yíng)的時(shí)間越長(cháng)生產(chǎn)成本占比將進(jìn)一步下降，但這并不包括巨大臨床開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售廣告等費用。
這個(gè)案例是在5年前測算，現在單位產(chǎn)出量應該已經(jīng)大幅提升，加上連續生產(chǎn)等新技術(shù)運用，生產(chǎn)成本將進(jìn)一步降低，而約占17%生物藥生產(chǎn)成本的耗材培養基，大多被國外耗材廠(chǎng)商壟斷，近幾年水漲船高，可能會(huì )抵消部分產(chǎn)量提升所降低的成本，國內也有些企業(yè)自主研發(fā)培養基進(jìn)行生產(chǎn)，從而能進(jìn)一步降低成本。
那我們回過(guò)來(lái)，再來(lái)算一下PD-1吧。如果我們最后的折扣價(jià)/醫保價(jià)，在2500元每100mg的話(huà)，每克定價(jià)就在25000元，假設生產(chǎn)PD-1和Remicade是類(lèi)似的生產(chǎn)成本也就是90美元/270元人民幣的話(huà)，我們運營(yíng)生產(chǎn)成本將會(huì )占1%左右，只要銷(xiāo)售量有保證，就算加上前期設備投入的話(huà)，生產(chǎn)成本所占比也是非常小的部分。
后語(yǔ)
這篇文章目的并不在于研究生產(chǎn)成本和藥價(jià)的關(guān)系，因為藥價(jià)是由更多因素，比如研發(fā)成本、銷(xiāo)售成本、時(shí)間成本、成功率、損耗率、患者人群、競爭環(huán)境、支付環(huán)境等，共同決定的，這里我們只討論生產(chǎn)成本是否在生物藥定價(jià)是個(gè)重要參考因素。
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