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今天美國生物技術(shù)公司Relay Therapeutic宣布獲得包括軟銀在內諸多投資者提供的4億美元C輪融資，據說(shuō)這是生物技術(shù)公司史上一筆C輪融資。Relay稱(chēng)將用這筆錢(qián)繼續完善他們的技術(shù)平臺和臨床開(kāi)發(fā)。Relay成立于2016年，此前獲得5700萬(wàn)A輪和6300萬(wàn)B輪融資。
藥源解析
Relay可以算是小分子版本的Moderna，都是故事講的一流、但技術(shù)細節和項目開(kāi)發(fā)進(jìn)程表模糊，盡管如此還都獲得大量資本支持和極高估值。Relay的核心技術(shù)是計算化學(xué)和基于結構藥物設計（SBDD），但據知情者說(shuō)該公司多數還是實(shí)驗科學(xué)家。SBDD不是新概念，但傳統的SBDD主要根據X光衍射蛋白晶體結構（也有根據溶液中NMR結構的，但主流是晶體結構），只能得到低溫下晶體的瞬間結構（通常是最穩定構象）。Relay的電鏡技術(shù)可以得到室溫下蛋白不同瞬間的結構，即故事的主題歌“從照片到電影”。
蛋白都是動(dòng)態(tài)分子，所以結合腔根據蛋白姿勢（術(shù)語(yǔ)叫構象）的不同可能大小、形狀有差異。X光得到只是在實(shí)驗條件下最容易生成晶型的結構，對于成藥性較好蛋白可能知道這個(gè)最穩定構象結構就足夠了。但對于成藥性差的蛋白可能需要知道多種構象的結構信息，因為有些結合腔可能只在不穩定構象中存在、但這可能是你唯一的希望。Relay主要就是開(kāi)發(fā)針對生物功能確定、但成藥性差蛋白如Kras的小分子藥物，尤其是利用以前未知的新結合腔。
找到新結合腔可以通過(guò)虛擬篩選（VS）尋找配體，這可能是最有競爭優(yōu)勢的策略因為其它廠(chǎng)家未必有結合腔信息和計算化學(xué)支持。不過(guò)基于片段的藥物設計（FBDD）可能最實(shí)際，這是針對成藥性差靶點(diǎn)的一個(gè)常用技術(shù)，但缺點(diǎn)是即使有蛋白結構指導FBDD還是比HTS優(yōu)化進(jìn)度慢。Relay還有一個(gè)備用計劃，即用DNA編碼化合物庫（DEL）篩選。DEL篩選的缺點(diǎn)是只能找到配體，但無(wú)法保證對蛋白功能的影響。另外如果Relay過(guò)度依賴(lài)DEL可能失去競爭優(yōu)勢，因為DEL有做得更好的企業(yè)（當然有結構信息是個(gè)優(yōu)勢）。
但是這些非經(jīng)典結合腔到底有多大用現在未知。X光結構中不存在的結合腔可能只存在于高能量構象，小分子配體要成藥先要幫靶點(diǎn)蛋白把這筆自由能債務(wù)還上。內源性配體的結合腔雖然其貌不揚，但是經(jīng)過(guò)數十億年演化、篩選得到的結構，其中奧妙并非顯而易見(jiàn)。而隨機形成的結合腔成藥性要差很多。同樣如果沒(méi)有經(jīng)過(guò)演化篩選，即使這些結合腔可以高強度與小分子結合也未必對蛋白功能有影響、不會(huì )改變生物功能。即使存在影響功能的結合腔，如何找到小分子配體也還面臨不少問(wèn)題。找到Kras高效配體本身就是一個(gè)巨大障礙，今年專(zhuān)門(mén)尋找難成藥靶點(diǎn)藥物的Warp Drive Bio關(guān)門(mén)投奔到Revolution門(mén)下。
如果能找到高強度、高過(guò)膜性Kras配體無(wú)疑是個(gè)重要貢獻，但這只是藥物發(fā)現的第一步，后面還有很多障礙。Relay的CSO Murcko曾是福泰的創(chuàng )始人之一，董事長(cháng)Borisy曾是CombinatoRX的CEO。福泰當年是最早以SBDD為技術(shù)平臺的生物技術(shù)公司，但30年之后福泰的支柱產(chǎn)品是用細胞表型優(yōu)化得到的幾個(gè)CFTR藥物。CombinatoRX的核心技術(shù)是其用于尋找復方組合的獨特細胞篩選平臺，結果新型組合一個(gè)沒(méi)找到、公司幾經(jīng)倒手最后被印度仿制藥企業(yè)太陽(yáng)藥業(yè)收購。雖然這些技術(shù)難題不意味著(zhù)這不是個(gè)值得探索的方向，但Relay是否值得創(chuàng )紀錄的C輪融資、這個(gè)技術(shù)平臺和已有技術(shù)比到底有多少優(yōu)勢卻是可以商榷。
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