在剛結束的2018年ASH年會(huì )上，多家藥企、生物技術(shù)公司發(fā)布了CAR-T療法在血液病的進(jìn)展。從CD19靶點(diǎn)集中的ALL和DLBCL的高熱度開(kāi)發(fā)，到現在逐步公布的多發(fā)性骨髓瘤初步研究結果。然而，目前CAR-T療法還僅針對整體癌癥適應癥的較小細分市場(chǎng)，其中CD19約占1％，再加上多發(fā)性骨髓瘤可以增加到約3％的癌癥人群，如果能成功進(jìn)入AML領(lǐng)域，也許能覆蓋到4.5%的癌癥人群。但實(shí)體瘤還是更廣闊的市場(chǎng)。
目前，幾家大型的CAR-T療法公司對實(shí)體瘤的布局有限，諾華和Bluebird的CAR-T細胞治療產(chǎn)品在實(shí)體瘤沒(méi)有布局，吉利德科學(xué)雖然也沒(méi)有，但有一個(gè)探索性的TCR研究，只有Juno公司有3個(gè)CAR-T實(shí)體瘤項目和1個(gè)TCR實(shí)體瘤研究。
對于所有T細胞療法，實(shí)體瘤是一個(gè)更難的目標
首先，需要將改造的T細胞注射入體內后找到目標腫瘤。T細胞通常能自然進(jìn)入并滲入腫瘤，特別是當被細胞因子和趨化因子等化學(xué)信號吸引時(shí)。但并非所有腫瘤都會(huì )分泌能夠吸引CAR-T細胞的信號。相對于靜脈注射來(lái)說(shuō)，局部將修飾的T細胞注射入腫瘤中會(huì )是一個(gè)更理想的方式，目前Shanghai GeneChem的CAR-T產(chǎn)品主要都使用經(jīng)導管動(dòng)脈輸注給藥TAI，這對醫生根據腫瘤定位和不同腫瘤塊淺表面的判斷有比較大的挑戰。
其次，T細胞如何能浸潤腫瘤，腫瘤塊本身有較高的內壓力，并且血管狹窄且非常復雜。這對任何T細胞和較大的蛋白進(jìn)入腫瘤塊都是一個(gè)物理障礙。T細胞使用粘附分子來(lái)將自己粘附在腫瘤上，然后利用酶溶解腫瘤基質(zhì)使其通過(guò)腫瘤塊，進(jìn)入癌細胞。
再者，多種可溶性信號因子可抑制T細胞殺傷活性，例如調節性T細胞和腫瘤細胞分泌轉化生長(cháng)因子β（TFGβ），可通過(guò)預處理消融Tregs將其消融，因Tregs也表達NKR配體，所以可以通過(guò)NKR CAR-T細胞將其消除。Juno還改造了CARs使其分泌IL-12，以模擬免疫攻擊SPEAR技術(shù)（Adaptimmune）將可溶性TFGβ受體基因添加到修飾的TCR細胞，以阻斷TFGβ的抑制活性。
還有，實(shí)體腫瘤內部供血不足，氧氣水平低，這會(huì )損害T細胞功能。 低氧還會(huì )導致非常酸性的局部環(huán)境，再次對T細胞產(chǎn)生敵意。
抗原的選擇中美對比
目前用于實(shí)體瘤的CAR-T臨床試驗都處于早期，主要看其安全性，可以從抗原的選擇上看CAR-T在實(shí)體瘤的研究方向。
從機構看，美國多為藥企，中國多為醫院。
從適應癥看，腦膠質(zhì)瘤、肝癌、胃腸道癌、卵巢癌為各種抗原都主要追逐的適應癥，特別是肝癌和胰 腺癌多年沒(méi)有突破性進(jìn)展，大量的臨床試驗有效性和安全性數據可能會(huì )加快抗原在各種適應癥探索的腳步。
從抗原上看，EpCAM（Epithelial cell adhesion molecule，上皮細胞粘附分子）靶點(diǎn)僅有中國機構在開(kāi)發(fā)，mesothelin是目前兩國都最熱門(mén)的靶點(diǎn)。
目前不少試驗進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)單抗與CAR-T細胞治療的聯(lián)用，癌癥細胞表達的檢查點(diǎn)配體會(huì )阻止T細胞激活。
表1 CAR-T治療用于實(shí)體瘤在美國的試驗匯總
表2 CAR-T治療用于實(shí)體瘤在中國的試驗匯總
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