12月17日，國內PD-1市場(chǎng)打破OK藥雙雄格局，闖入新賽手：首個(gè)國產(chǎn)PD-1藥物特瑞普利單抗注射液獲準上市。這款由君實(shí)生物開(kāi)發(fā)的用于治療既往接受全身系統治療失敗后不可切除或轉移性黑色素瘤的PD-1藥物，其第一個(gè)適應癥與默沙東的K藥在中國獲批的首個(gè)適應癥相同。

       針對業(yè)界最關(guān)注的定價(jià)問(wèn)題，君實(shí)回應稱(chēng)，“價(jià)格正在商議，會(huì )很有競爭力”。據悉，其零售價(jià)或在6000元左右。若是如此，K藥估計會(huì )驚呆！K藥零售價(jià)100mg/17918元，低收入患者采用“3+3”模式自付9個(gè)療程覆蓋全年，以50kg體重上下區分，實(shí)際年治療費用分別為32萬(wàn)元/16萬(wàn)元，僅為美國的27%，但君實(shí)的價(jià)格會(huì )更“親民”。

       定價(jià)策略，誰(shuí)主沉??？

       有獨立信息源透露，恒瑞的卡瑞利珠單抗近期上市。若把視線(xiàn)往前推，國內PD-1第一梯隊的四家公司均提交了上市申請。除君實(shí)外，信達、恒瑞、百濟神州申請的適應癥均為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，雖與OK藥在國內獲批的適應癥暫無(wú)重疊，但準賽手們競爭已然形成。

       此外，黑色瘤只是K藥較小的一個(gè)適應癥，國內患者較少，其已提交肺癌適應癥的申請，OK藥即將同屏開(kāi)跑。國內PD-1賽道的畫(huà)面不難預測，“不分東西，沒(méi)有你我，賽手們渾身都憋著(zhù)勁。”

       隨著(zhù)PD-1陸續上市，價(jià)格自然就是焦點(diǎn)。

       從OK藥的定價(jià)策略來(lái)看，PD-1高價(jià)策略已是末路，它們選擇以幾乎全球價(jià)進(jìn)入中國市場(chǎng)，考慮到贈藥政策，實(shí)際價(jià)格更低。若君實(shí)的定價(jià)在稍后的發(fā)布會(huì )上被證實(shí)，對國內PD-1產(chǎn)品必然產(chǎn)生深遠影響，低于它或沒(méi)利潤，高于它則沒(méi)市場(chǎng)，這不就是“老干媽式”的極限定價(jià)策略嗎？

       首當其沖的是K藥，據其本土商業(yè)總代理上海醫藥最新財報顯示，OK藥在國內分銷(xiāo)收入分別為1.9億元和1.5億元。CSCO黑色素瘤專(zhuān)委會(huì )主任委員、北京大學(xué)腫瘤醫院郭軍教授在2018 CSCO腫瘤免疫治療年會(huì )上表示，“黑色素瘤是國內最早使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的病種，也是目前唯一能拿出PD-1四年隨訪(fǎng)結果的腫瘤。”他指出，與西方人群不同，在我國肢端和黏膜黑色瘤是主要亞型，亞洲患者從國際突破性進(jìn)展中獲益有限，未來(lái)尋找符合亞洲特點(diǎn)的治療方案尤為關(guān)鍵。

       從這一點(diǎn)來(lái)講，君實(shí)除了在價(jià)格上直逼K藥外，臨床上誰(shuí)更符合亞洲特點(diǎn)的治療方案預計也得一爭高下。黑色素瘤雖是小癌種，若真是如此赤裸裸的價(jià)格戰，除驚了K藥，接下來(lái)陸續上市的PD-1也會(huì )不好過(guò)。從國內申報審批進(jìn)度上看，信迪利單抗在12月13日剛完成審評，進(jìn)入行政審批階段；恒瑞的卡瑞利珠單抗也即將上市，百濟神州略晚。不過(guò)百濟神州的優(yōu)勢在海外，在美申報和獲批上市的時(shí)間或早于另外3家，單從臨床數據看，恐難分高低，PD-1的價(jià)格會(huì )不會(huì )淪為“白菜價(jià)”，大大的問(wèn)號且看君實(shí)怎么開(kāi)頭？

       然而，定價(jià)不能單純比較數字，這涉及到調研患者支付能力、分析醫保趨勢及競品策略、渠道等要素，最終價(jià)格背后考驗的是企業(yè)商業(yè)化能力，即價(jià)值戰。

       OK藥臨床數據PK

       雖說(shuō)君實(shí)挑起了國內黑色素瘤領(lǐng)域PD-1賽道的戰火，但從國內受理PD-1申報的適應癥來(lái)看，肺癌才是真正的主戰場(chǎng)。畢竟，肺癌是我國目前發(fā)病率和死亡率均排名第一的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌總體比例的80%至85%。約70%的NSCLC患者在診斷時(shí)已處在不適于手術(shù)切除的局部晚期或發(fā)生轉移，這條賽道更擁擠。

       國內僅有施貴寶的O藥獲批上市，用于二線(xiàn)治療NSCLC。但看看身后，O藥“涼涼”了，K藥正在審批中；信達、恒瑞醫藥和百濟神州等國產(chǎn)PD-1也在積極推進(jìn)。而經(jīng)美國FDA批準的5款免疫療法PD-1/PD-L1抑制劑，都可用于治療NSCLC，尤其是晚期NSCLC。羅氏的T藥、默克/輝瑞的B藥及阿斯利康的I藥均在國內申報肺癌的適應癥，個(gè)個(gè)撇著(zhù)勁兒。

       中大腫瘤防治中心教授張力表示，“2018年ASCO大會(huì )上，肺鱗癌的研究進(jìn)展是熱點(diǎn)話(huà)題，其中最引人注目的就是KEYNOTE-407研究。這個(gè)研究針對的是肺鱗癌患者，給予單純化療對比化療聯(lián)合PD-1免疫治療，研究表明，該治療可顯著(zhù)延長(cháng)肺鱗癌患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期，提示化療聯(lián)合PD-1免疫治療可能成為肺鱗癌一線(xiàn)治療的新手段。”

       今年ASCO、CSCO大會(huì )上，肺癌的免疫療法是最熱門(mén)的領(lǐng)域。

       K藥最新公布的Ⅲ期臨床試驗顯示，K藥比化療可顯著(zhù)改善患者生存期。不過(guò)，這一客觀(guān)的臨床效果只在PD-L1較高表達水平的患者中才能起效。對PD-L1表達不高的患者來(lái)說(shuō)，單獨使用PD-1抑制劑并沒(méi)帶來(lái)可觀(guān)的生存期延長(cháng)。

       O藥也不甘示弱，其CheckMate 227臨床試驗顯示：無(wú)論患者PD-L1表達如何，其聯(lián)合化療和其他免疫治療都能提高患者的無(wú)疾病進(jìn)展生存期。與單獨化療相比，聯(lián)合化療可有效提高TMB較高的PD-L1陰性患者的療效，甚至能使三分之一的晚期NSCLC患者達到一年內無(wú)疾病進(jìn)展。而聯(lián)合ipilimumab更是能將患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險減半。美中不足的是，即使這樣，PD-L1陰性同時(shí)含有較低TMB水平的患者仍沒(méi)辦法從中受益。

       在2018年ASCO大會(huì )上，T藥也發(fā)布Ⅲ期臨床數據：其聯(lián)合化療可顯著(zhù)改善鱗狀NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期，甚至可將一年無(wú)進(jìn)展生存期率翻倍。最主要的是，無(wú)論患者PD-L1表達如何都能達到效果；此外，阿斯利康前不久也公布了I藥與tremelimumab組合開(kāi)展的Mystic三期臨床中期分析結果。遺憾的是，組合結果并未改善PFS。試驗一級終點(diǎn)是OS，數據明年才能出來(lái)。

       從最新臨床進(jìn)展看，在肺癌領(lǐng)域，OK藥最有可能率先面對面競爭。

       肺癌領(lǐng)域爭C位

       對O藥來(lái)說(shuō)，K藥來(lái)勢洶洶。有消息稱(chēng)，O藥贈藥政策或為“買(mǎi)5送7”，比K藥贈藥政策力度更多些，但其贈藥或醫保政策至今尚未對外公布，而K藥已搶先公布慈善贈藥方案，并已進(jìn)入深圳城市級醫保目錄。

       實(shí)際上，同類(lèi)產(chǎn)品競技，國外上市多年的OK藥已演繹多年。目前全球PD-1市場(chǎng)已超過(guò)100億美元，國內市場(chǎng)剛剛起步，雖說(shuō)龐大的臨床需求容得下更多優(yōu)秀的PD-1產(chǎn)品做大，但以肺癌為例，OK藥注定再起風(fēng)云。

       目前，O藥官方建議零售價(jià)為100mg/9260元和40mg/4591元，在國內獲批的首個(gè)適應癥為二線(xiàn)治療驅動(dòng)基因陰性非小細胞肺癌，也是施貴寶在華最核心的PD-1產(chǎn)品，一旦K藥肺癌一線(xiàn)治療適應癥獲批必將加劇競爭。由于更早進(jìn)入腫瘤市場(chǎng)，O藥在臨床獲批進(jìn)程一直優(yōu)于K藥，并在2015年拿下NSCLC二線(xiàn)用藥，領(lǐng)先K藥半年，但轉折發(fā)生在O藥此后的大規模三期臨床試驗方案checkmate-026結果和標準化療方案相比并沒(méi)有明顯的優(yōu)勢。K藥則選取的是PD-L1強陽(yáng)性的NSCLC患者，最終憑三期臨床試驗keynote-024率先拿下NSCLC的一線(xiàn)用藥。

       張力稱(chēng)，“在沒(méi)有區分PD-L1表達情況下，K藥聯(lián)合化療無(wú)論在無(wú)進(jìn)展生存期、總體生存期或緩解率都取得明顯的臨床優(yōu)勢。比如KEYNOTE-047免疫研究打破了肺鱗癌治療僵局。”對NSCLC最后一個(gè)適應癥：鱗癌，K藥用臨床表現搶眼。目前，K藥已完成NSCLC一線(xiàn)人群的全面覆蓋。

       雖然今年O藥和羅氏、阿斯利康的PD-L1單抗在NSCLC臨床試驗取得不錯結果，不過(guò)在國內肺癌領(lǐng)域K藥將率先力挑O藥。根據施貴寶及默沙東發(fā)布的今年2季度報顯示，OK藥銷(xiāo)售額分別為16.27億美金、16.67億美金，K藥以微弱優(yōu)勢實(shí)現逆轉，若其肺癌適應癥在國內獲批，O藥的壓迫感將增強。

       專(zhuān)家表示，“免疫治療2.0時(shí)代需要思考的是，擴大適應癥和優(yōu)化病人篩選。當前肺癌一線(xiàn)治療有四類(lèi)方案：一是有基因突變的，應首選靶向治療；二是PDL-1高表達的，可采用免疫療法PD-1；三是非鱗癌患者則應采用PD-1聯(lián)合化療（培美曲塞、順鉑）或是化療（紫杉醇、卡鉑、貝伐珠單抗）；四是鱗癌患者可采用雙藥化療。”