截至目前，已經(jīng)有3個(gè)PD-1/PD-L1類(lèi)藥物在中國上市。其中，君實(shí)生物的特瑞普利單抗與默沙東的Keytruda（帕博利珠單抗）同為黑色素瘤的適應癥。

      中國批準上市的PD-1/PD-L1類(lèi)藥物

      黑色素瘤是一種來(lái)源于黑色素細胞的惡性腫瘤，也是皮膚腫瘤中惡性程度的瘤種。黑色素瘤受人種差異影響較為明顯，在白種人的發(fā)病率較黃種人高。隨著(zhù)黑色素瘤生長(cháng)，癌細胞會(huì )滲透到皮膚和粘膜中，最終到達血管或淋巴通道，并迅速傳播到整個(gè)身體和主要器官。一旦發(fā)生轉移，患者的5年生存率僅為4.6%。由于死亡率高、轉移率高、治療難度大，黑色素瘤被稱(chēng)為“癌中之王”。

      我國黑色素瘤的發(fā)病率較低，但近年來(lái)呈現快速增長(cháng)趨勢，據中國腫瘤登記年報估計，2015年，我國皮膚黑色素瘤的新增病例數為8,000例?！吨袊谏亓鲈\治指南2011版》介紹，達卡巴嗪(DTIC)是1975年美國FDA最早批準用于治療晚期黑色素瘤的藥物，一直是晚期黑色素瘤治療的主要化療藥物之一，但客觀(guān)緩解率不到5%，中位總生存期不到6個(gè)月。

      一項II期研究（NCT03013101 ）數據顯示，「特瑞普利單抗注射液」單藥在晚期黑色素瘤患者中的客觀(guān)反應率（ORR）達到20.7%，疾病控制率（DCR）60.3%。另外一項小型I期研究（NCT03086174 ）顯示，特瑞普利單抗與阿昔替尼聯(lián)用，在轉移性黏膜黑色素瘤中的有效率可以達到50%。

      首個(gè)國產(chǎn)PD-1如何PK進(jìn)口？

      目前已經(jīng)有兩個(gè)同類(lèi)進(jìn)口藥Opdivo和Keytruda在中國獲批上市，并且非常激進(jìn)地為中國患者量身定制了一個(gè)極低“友情價(jià)”的情況。

      兩款進(jìn)口PD-1藥物的用藥劑量及費用

      在銷(xiāo)售模式上，O藥和K藥均選擇了與本土商業(yè)公司合作，將總代理權簽給了上海醫藥。據上海醫藥第3季度財報數據，截止報告期末，上海醫藥在O藥和K藥上的分銷(xiāo)收入分別達到1.9億元和1.5億元，這也提示O藥和K藥在國內上市幾個(gè)月時(shí)間就取得了可喜的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)。

      特瑞普利單抗是君實(shí)生物成功推進(jìn)上市的第一個(gè)產(chǎn)品，也標志著(zhù)君實(shí)從臨床階段的公司正式轉變?yōu)樯虡I(yè)階段的公司。除了大家普遍預期的國產(chǎn)PD-1可能在價(jià)格方面會(huì )比進(jìn)口藥更親民一些之外，君實(shí)如何贏(yíng)得市場(chǎng)也是大家極其關(guān)注的話(huà)題。尤其是特瑞普利單抗首個(gè)上市的適應癥與Keytruda一樣是黑色素瘤，一場(chǎng)國內和進(jìn)口藥的正面交鋒肯定在所難免。那么君實(shí)在特瑞普利單抗的銷(xiāo)售方面又是如何考慮的呢？醫藥魔方記者就特瑞普利單抗的定價(jià)、銷(xiāo)售等問(wèn)題采訪(fǎng)了君實(shí)生物的首席運營(yíng)官馮輝博士。

      馮輝回復記者稱(chēng)：“特瑞普利單抗的價(jià)格目前尚未確定，公司正在內部研究，但是相比進(jìn)口藥肯定是會(huì )一個(gè)有競爭力的價(jià)格。”

      當記者問(wèn)到外部有人認為君實(shí)的銷(xiāo)售能力有待檢驗時(shí)，馮輝透露稱(chēng)：“君實(shí)目前已經(jīng)自建了一支銷(xiāo)售團隊，并計劃招募200多人。團隊負責人和主要成員都來(lái)自于跨國藥企，有豐富的腫瘤藥物銷(xiāo)售經(jīng)驗。公司將會(huì )根據特瑞普利的特點(diǎn)和臨床試驗數據制定創(chuàng )新的營(yíng)銷(xiāo)醫療策略。”

      “自建銷(xiāo)售團隊是第一步，與O藥和K藥在國內的渠道合作類(lèi)似，銷(xiāo)售渠道的布局君實(shí)是一定會(huì )做的，我們會(huì )以國控、上藥及華潤三大運營(yíng)商為主，以當地優(yōu)質(zhì)運營(yíng)商為輔，鋪設幾百家醫院及DTP藥房。君實(shí)目前保留著(zhù)特瑞普利的境內外自主權益，我們可以和各種合作伙伴考慮有建設性的合作模式。隨著(zhù)與各個(gè)研發(fā)合作伙伴在各種臨床開(kāi)發(fā)上的推進(jìn)，未來(lái)也可以逐步考慮在銷(xiāo)售上建立合作”，馮輝補充道。

      在問(wèn)及特瑞普利單抗相比Keytruda的市場(chǎng)競爭優(yōu)勢時(shí)，馮輝表示價(jià)格只是一方面；在療效方面，特瑞普利單抗在ORR、DCR、DOR、PFS等指標上都有不弱于甚至優(yōu)于K藥的數據，這一點(diǎn)在特瑞普利單抗的藥明說(shuō)明書(shū)中將會(huì )體現。

      國產(chǎn)PD-1的正面PK即將到來(lái)

      目前國內PD-1第一梯隊的4家公司均提交了上市申請。除了君實(shí)之外，信達、恒瑞、百濟神州申請的適應癥均是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL），與O藥和K藥當前獲批的適應癥無(wú)直接競爭關(guān)系，形成內戰局面。

      從國內申報審批進(jìn)度上看，信迪利單抗也在12月13日剛剛完成審評，進(jìn)入行政審批階段，預計獲批在即；恒瑞的卡瑞利珠單抗緊隨信達之后，而百濟神州略晚數月。不過(guò)百濟神州的優(yōu)勢在于海外，在美國申報和獲批上市的時(shí)間大概率會(huì )早于另外3家公司。

      國產(chǎn)PD-1陸續獲批上市后，是否會(huì )打價(jià)格戰？這些問(wèn)題目前下結論為時(shí)尚早。我們不妨先看一下信達、恒瑞、百濟神州在首個(gè)申報上市適應癥cHL上的臨床數據。

      3款國產(chǎn)PD-1的cHL臨床數據

      信達在今年5月召開(kāi)的ASCO大會(huì )期間公布了信迪利單抗一項治療r/r cHL的II期數據（ORIENT-1研究）。結果顯示：獨立中心影像評估委員會(huì )（IRRC）對96例患者的24周臨床數據評估后發(fā)現，ORR為79.2%，DCR為97.9%。

      恒瑞在今年9月召開(kāi)的CSCO學(xué)術(shù)年會(huì )上公布了卡瑞利珠單抗在中國r/r cHL患者開(kāi)展的一項II期研究的結果。根據IRC評價(jià)的有效性分析：共56例患者達到客觀(guān)緩解，ORR為84.8%，其中CR 30.3%（20例），PR 54.4%（36例）。另外有8例患者實(shí)現疾病穩定，SD率為12.1%。研究期間可觀(guān)察到患者靶病灶腫瘤負荷明顯減少。

      百濟神州在最近召開(kāi)的ASH2018年會(huì )上公布了替雷利珠單抗治療r/r cHL中國患者的關(guān)鍵性II期臨床研究的數據。該試驗共入組70位先前接受ASCT治療失敗、病情進(jìn)展或先前接受至少兩項系統治療且不適合ASCT的患者?；贗RC評估的ORR為85.7%（60/70）；其中CR 61.4%（43/70），PR 24.4%（17/70）。先前接受過(guò)ASCT治療的患者中，92.3%（12/13）都達到了客觀(guān)緩解，其中有9位病人（69.2%）達到了CR。

      從以上療效數據來(lái)看，似乎很難一下子斷出高低。實(shí)際上關(guān)于同類(lèi)產(chǎn)品的比較，以國外上市多年的O藥與K藥來(lái)說(shuō)，至今仍然是“公說(shuō)公有理，婆說(shuō)婆有理”（見(jiàn)：默沙東、BMS、羅氏的PD-1/PD-L1藥物究竟有何不同？）。在價(jià)格方面，從各公司高管對外的表態(tài)來(lái)看，似乎各有策略。

      信達生物的董事長(cháng)俞德超在一次采訪(fǎng)中提到：“我們的重點(diǎn)是生產(chǎn)中國老百姓用得起的高端生物藥，現在因為具體的藥還沒(méi)有出來(lái)，不好說(shuō)多少費用，但是初步的規劃是患者一年的費用不應該超過(guò)十萬(wàn)。”

      恒瑞醫藥首席醫學(xué)官鄒建軍在一次采訪(fǎng)中表示，“PD-1單抗作為中國自主研發(fā)藥物，前期有著(zhù)高昂的研發(fā)投入。在市場(chǎng)投入后，企業(yè)會(huì )綜合考慮中國患者的支付能力，根據企業(yè)的市場(chǎng)調研結果，對比同類(lèi)產(chǎn)品的市場(chǎng)策略，進(jìn)行科學(xué)定價(jià)。”此外，恒瑞醫藥在近期舉辦的帶量采購電話(huà)會(huì )議中表示，PD1估計會(huì )在1到2個(gè)月內獲批，正在調研患者的支付能力，分析競爭對手的策略，定價(jià)會(huì )比進(jìn)口低，但也不會(huì )低很多，產(chǎn)能不是問(wèn)題。

      百濟神州中國區總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱在CSCO年會(huì )期間對媒體直言，在PD-1上，只打價(jià)格戰永遠沒(méi)有出息。在他看來(lái)，定價(jià)問(wèn)題不能單純比較數字。百濟神州希望政府醫保、慈善救助都能覆蓋。

      而更多的觀(guān)點(diǎn)認為，幾年之后，隨著(zhù)獲批產(chǎn)品越來(lái)越多，PD-1/L1將不可避免地打價(jià)格戰。 甚至有藥政專(zhuān)家提出，PD-1就應該采取不足百元每針的價(jià)格供應，更有業(yè)內人士調侃，在大家爭相搶著(zhù)與小分子藥物進(jìn)行臨床試驗時(shí)，不如作為小分子靶向藥的贈藥。

      不管如何，我們在今天迎來(lái)了國產(chǎn)PD-1上市的時(shí)代，后面也將有更多國產(chǎn)PD-1上市供國內患者選擇。充分的市場(chǎng)競爭也將給更多患者帶來(lái)可以切合自身需求的用藥選擇。