胖有多可怕？昨天生物探索的頭條文章告訴大家：影響因子244.585的神刊揭示10多種癌癥與它有關(guān)。
超重（overweight）和肥胖（obesity）一直是個(gè)威脅公眾健康的大問(wèn)題。但是，很多人并不想這樣，特別是對于因為基因突變而引發(fā)肥胖癥狀的人而言，這很委屈。
12月13日，《Science》期刊發(fā)表了一篇題為“CRISPR-mediated activation of a promoter or enhancer rescues obesity caused by haploinsufficiency”文章，揭示了一種逆轉嚴重肥胖（severe obesity ）的新招。
來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校的科學(xué)家們改良了“魔剪”CRISPR技術(shù)，利用它提高調控饑餓的基因活性，最終實(shí)現了防止小鼠嚴重肥胖的目標。更神奇的是，這一修改版的CRISPR系統并不會(huì )剪切DNA序列。
基因的一個(gè)拷貝“出問(wèn)題”了
人類(lèi)基因組中的每一個(gè)基因都有兩個(gè)拷貝（分別遺傳自雙親）。但是科學(xué)家們發(fā)現，迄今為止至少有660個(gè)基因（其中一個(gè)拷貝存在突變）會(huì )引發(fā)疾病，甚至于有一些是毀滅性的。
嚴重肥胖（severe obesity）也源于這種突變——SIM1或者M(jìn)C4R都是調控饑餓和飽腹感的關(guān)鍵基因，一旦這兩個(gè)基因的其中一個(gè)拷貝發(fā)生突變，則容易導致嚴重肥胖。
這是因為，突變的發(fā)生會(huì )導致其中一個(gè)拷貝無(wú)法發(fā)揮作用，剩余的另一個(gè)基因雖然能夠良好運作，但是無(wú)法滿(mǎn)足機體的需求，即合理控制食物的攝取，最終引發(fā)嚴重肥胖。
“我們認為，如果我們能夠提高正常的那個(gè)基因拷貝的活躍度，讓其功能加倍，那么就有可能阻止疾病的發(fā)生。”文章作者Nadav Ahituv教授解釋道。
巧用“魔剪”
如何實(shí)現這一設想呢？Nadav Ahituv團隊將希望寄托于CRISPR技術(shù)。
他們改變了CRISPR，獲得一個(gè)新版本——CRISPRa（a的意思是activation，激活）。
與傳統的CRISPR不同，CRISPRa并不會(huì )剪切基因組。它保留有CRISPR的引導系統，能夠靶向特定的DNA序列，但是CRISPRa系統用“控制旋鈕”（control knob）取代了CRISPR的“分子剪刀”。
簡(jiǎn)單點(diǎn)講，當CRISPRa發(fā)現目標，它會(huì )提高該目標基因的活性，并不會(huì )剪切它。
防止肥胖
“武器”改造好了，科學(xué)家們開(kāi)始了真正的試驗：
他們利用病毒傳遞系統將CRISPRa注入小鼠大腦中調控饑餓的區域，這一區域被人為改造過(guò)，SIM1或者M(jìn)C4R基因只含有一個(gè)正?？截?。
結果顯示，接受CRISPRa治療的小鼠表達出更多的SIM1 或者M(jìn)C4R，且水平與正常小鼠SIM1、MC4R表達水平相當。
更讓研究團隊驚喜的是，雖然突變小鼠的SIM1基因有一個(gè)拷貝有缺陷，但是在接受CRISPRa治療（4周大的時(shí)候）后，小鼠的體重一直維持在健康水平。而反觀(guān)那些未接受治療的突變小鼠，它們的體重自6周大的時(shí)候就開(kāi)始飆升，等長(cháng)至第10周，已經(jīng)屬于嚴重肥胖了。
經(jīng)CRISPRa治療過(guò)的小鼠比對照小鼠體重輕30%-40%，且影響是長(cháng)期的。這意味著(zhù)，科學(xué)家們找到了長(cháng)期控制體重、且不需要改變基因組序列的方法。
有望預防其他疾病
相比于傳統的CRISPR，CRISPRa在治療疾病的應用中表現出很大的優(yōu)越性。首先，即便同樣有脫靶效應，CRISPRa似乎不太可能造成其他隱患，因為它不會(huì )永久性基因序列。而且，已有研究表明，使用CRISPRa靶向啟動(dòng)子、增強子（調控基因何時(shí)、何地表達的非編碼區基因），似乎能夠防止脫靶效應。
研究人員還指出，CRISPRa可以用來(lái)治療其他類(lèi)型的基因疾病。“雖然這一最新的研究集中于肥胖，但是這一系統可以應用于其他由單個(gè)基因拷貝突變引發(fā)的疾病。我們的方法展示了針對多種疾病的治療潛力。” Nadav Ahituv解釋道。
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