自1882年環(huán)丙烷環(huán)被合成以來(lái)，環(huán)丙基以其特有的性質(zhì)，在藥物化學(xué)中不斷地被廣泛使用，目前，在FDA批準的上市藥物中，含有環(huán)丙基的藥物分子有60多個(gè)。環(huán)丙烷的結構特點(diǎn)有：1，三個(gè)碳原子在同一個(gè)平面；2，相對較短的C-C鍵長(cháng)；3，環(huán)丙基的C-C鍵不是單純的單鍵或雙鍵，而是在介于二種鍵之間，有類(lèi)似于雙鍵的性質(zhì)；4，環(huán)丙基中的C-C鍵比直鏈烷烴的C-C鍵的化學(xué)活性要高，鍵長(cháng)更短，鍵能更高。
1.替代雙鍵（HCV NS5B 非核苷類(lèi)抑制劑42）
Gentles和他的同事們以化合物41為先導化合物進(jìn)行藥物結構優(yōu)化。他們優(yōu)化出的化合物42（BMS-791325）具有很多方面的優(yōu)點(diǎn)，比如1：在大環(huán)結構中引入了剛性結構，使化合物42的構象趨于穩定；2：環(huán)丙基與HCV NS5B聚合酶的殘基高效的相互作用；3：消除了潛在的邁克爾受體（雙鍵）的反應性能。一般說(shuō)來(lái)，環(huán)丙基類(lèi)似物的效力大于烯烴類(lèi)似物，這可能是由于環(huán)丙基與Leu492（PDB ID 4NLD）的羰基氧骨架相互作用的結果。這些研究最終導致發(fā)現了臨床候選化合物42，目前該化合物正在進(jìn)行臨床3期試驗。
2.引入螺環(huán)結構（GS-5885）
吉利德公司在開(kāi)發(fā)HCV NS5A抑制劑過(guò)程中，發(fā)現了活性較好的化合物39，后續優(yōu)化中插入螺環(huán)-環(huán)丙基吡咯烷環(huán)來(lái)取代吡咯烷環(huán)，從而產(chǎn)生最有效的HCV NS5A抑制劑化合物40。因此，螺環(huán)丙基取代基不僅對增強藥效和改善蛋白質(zhì)調節有重要作用，同時(shí)也優(yōu)化了PK性質(zhì)。
3.引入稠環(huán)結構（GEN-4997）
基因泰克公司的研究人員首先發(fā)現了化合物68（GNE-9822）,發(fā)現其對hERG鉀離子通道有明顯的抑制作用，但副作用較大。在后續優(yōu)化中，研究人員發(fā)現了化合物69，其對ITK酶活性有很好的抑制作用，但是化合物69與附近的親脂口袋之間的相互作用不夠強，通過(guò)對化合物69的四氫吲唑骨架進(jìn)行改造，插入雙氟代環(huán)丙基得到化合物70（GNE-4997），極大的提高了化合物的生物活性。X射線(xiàn)共晶結構可顯示環(huán)丙基的二氟乙烯部分與親脂口袋的有效空間填充。
4.構象受限組胺類(lèi)似物的設計
組胺和其他神經(jīng)遞質(zhì)一樣，具有多種構象，這可能使其通過(guò)不同構象與多種受體亞型結合成為可能。例如，與H3受體結合的構象，即，H3亞型的生物活性構象可能不同于H1、H2和/或H4亞型受體。同樣，H4亞型的生物活性構象可能與其他受體亞型不同。因此，由于組胺構象的限制可能改善對受體亞型之一的特異性結合，通過(guò)限制組胺構象來(lái)開(kāi)發(fā)新的H3選擇性激動(dòng)劑。
Shotu及其研究人員在咪唑側鏈上引入環(huán)丙基，設計了大量的構象限制組胺類(lèi)似物，實(shí)驗活性測試發(fā)現化合物13具有選擇性的H3受體激動(dòng)劑，但是對H4受體則無(wú)激動(dòng)效應。這些研究表明環(huán)丙基的構象限制策略是一個(gè)很好地方法。
5.惡唑烷酮的環(huán)丙基取代
利奈唑胺（下圖1）和依哌唑胺（下圖2）是廣譜抗菌類(lèi)藥物，Renslo及其研究人員對C環(huán)進(jìn)行優(yōu)化，引入環(huán)丙基從而改善該類(lèi)藥物的活性，研究發(fā)現環(huán)丙并環(huán)戊胺的改變，具有了芳雜環(huán)的一些特性，使該類(lèi)化合物對大多數革蘭氏陽(yáng)性及革蘭氏陰性菌都有良好的抑制作用。
當然，環(huán)丙基在藥物化學(xué)中的其他應用還有很多，比如在J. Med.Chem. 2008, 51, 6581?6591中用環(huán)丙基取代乙基，大大提高了分子的生物利用度；在Bioorg. Med. Chem.Lett. 2003, 13, 4007?4010中用環(huán)丙基取代苯環(huán)，降低了分子的親脂性，得到了更優(yōu)的Lck靶點(diǎn)的抑制劑。
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