2018年11月，共有4個(gè)藥物屬于全球首批，全部由美國食品藥品監督管理局（FDA）首次批準。其中包括3個(gè)新分子實(shí)體（NME）藥物，分別是治療慢性阻塞性肺病的Revefenacin，治療急性骨髓性白血病的Glasdegib和治療實(shí)體瘤的Larotrectinib（拉羅替尼）；包括1個(gè)新生物制品，用于治療噬血細胞淋巴組織細胞增多癥的Emapalumab。

       1.Revefenacin

       Revefenacin最初由Theravance Biopharma研發(fā)，2015年，Theravance Biopharma與Mylan達成一項共同研發(fā)該藥對于治療呼吸系統疾病的協(xié)議。該藥于2018年11月9日獲FDA批準上市，商品名為Yupelri®。Yupelri®是一種毒蕈堿型乙酰膽堿能受體（mAChRs）拮抗劑，獲批用于治療慢性阻塞性肺?。–OPD）。推薦給藥劑量為175 ug每次，每日一次[1]。

       COPD是一種逐漸威脅生命的肺部疾病，會(huì )導致呼吸困難，且易惡化并引起嚴重疾病。該病的主要發(fā)病原因是接觸煙草煙霧，其它風(fēng)險因素包括接觸室內和室外空氣污染以及職業(yè)粉塵和煙霧。2016年全球有2.51億例COPD病例，在許多國家，由于吸煙率較高和人口老齡化，慢性阻塞性肺病患者在未來(lái)幾年還有可能增加；且COPD無(wú)法治愈，只能通過(guò)治療緩解癥狀，提高生活質(zhì)量并減少死亡風(fēng)險[2]。

       Revefenacin是一種長(cháng)效毒蕈堿拮抗劑，通常被稱(chēng)為抗膽堿能藥。它與毒蕈堿受體M1至M5的亞型具有相似的親和力。在氣道中，它通過(guò)抑制平滑肌上的M3受體導致支氣管擴張而表現出藥理作用，且吸入revefenacin后的作用主要表現在特定部位的支氣管擴張[3]。

       Revefenacin的獲批是基于兩項關(guān)鍵的重復性三期臨床試驗（NCT02459080和NCT02512510）。試驗結果顯示，通過(guò)比較1秒鐘內的用力呼氣量（FEV1）與給藥12周后的FEV1相比，Revefenacin治療組相較于安慰劑組的總體治療效果方面具有顯著(zhù)的統計學(xué)意義（p = 0.025）和臨床意義的改善（FEV1提升了100 mL）。Revefenacin治療組中的不良事件（AEs）發(fā)生率與安慰劑組相當，嚴重不良事件（SAE）發(fā)生率較低。但是Revefenacin不能應用于急性惡化的COPD或治療急性癥狀。此外，兩家公司還完成了一項為期12個(gè)月的、開(kāi)放標簽的臨床三期安全性試驗研究，與噻托溴銨相比，Revefenacin治療組沒(méi)有發(fā)現新的安全問(wèn)題，且該研究中的AE和SAE的發(fā)生率均較低，與噻托溴銨治療組相似[4][5]。

       Yupelri®目前是第一個(gè)也是唯一一個(gè)每日一次的霧化支氣管擴張劑，使用十分方便，無(wú)疑會(huì )有很好的市場(chǎng)潛力，更重要的是它為患者和醫生提供了一個(gè)更好的治療選擇

       2.Emapalumab（Emapalumab-lzsg）

       Emapalumab單抗由NovImmune SA和Sobi共同研發(fā)，于2018年11月20日獲FDA批準上市，商品名為Gamifant®。該藥是一種靶向干擾素-γ（IFN-γ）的全人源單抗，批準用于治療原發(fā)性噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（HLH）的成人或嬰幼兒患者。早在2012年，Emapalumab被美國FDA和歐盟EMA認證為治療HLH的孤兒藥，還獲得FDA授予的突破性療法認定，此次新藥申請也獲得了優(yōu)先審評的資格[6]。Emapalumab獲批的意義在于該藥是首個(gè)獲FDA批準用于治療原發(fā)性HLH的藥物，可謂是治療HLH研究中的一個(gè)重大突破。

       原發(fā)性HLH是一種非常罕見(jiàn)，進(jìn)展迅速，通常致命的高炎癥性綜合癥，屬于免疫調節疾病，其中干擾素γ（IFN-γ）的大量過(guò)度生成被認為會(huì )導致免疫系統過(guò)度活躍，最終導致器官衰竭。由于體征和癥狀的變化，其癥狀可能包括發(fā)燒、嚴重的低紅細胞和白細胞計數、出血性疾病等，導致對該疾病的診斷具有一定難度。據估計，美國每年診斷的原發(fā)性HLH病例不足100例，而這種情形可能是診斷不足造成的。如果不進(jìn)行及時(shí)治療，原發(fā)性HLH可迅速致命，中位生存期不到兩個(gè)月。該疾病前期治療的直接目標是快速控制高度炎癥，為進(jìn)行造血干細胞移植做準備。目前移植前的常規治療包括類(lèi)固醇和化療，但是這些療法并未獲批用于治療原發(fā)性HLH[7]。Emapalumab作為首個(gè)獲批治療原發(fā)性HLH的藥物，填補了該治療領(lǐng)域的藥物空白。

       非臨床數據表明，IFN-γ通過(guò)過(guò)度分泌在HLH的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。而Emapalumab是一種結合并中和IFN-γ的單克隆抗體。Emapalumab能降低IFN-γ誘導產(chǎn)生的趨化因子CXCL9的血漿濃度，從而發(fā)揮治療效果[8]。目前針對IFN-γ的上市和在研藥物并不是很多，所以針對該靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)還是有很大發(fā)展空間的。

       Emapalumab的獲批是基于一項全球，多中心，開(kāi)放標簽，單臂關(guān)鍵性二/三期臨床試驗（NCT01818492）的結果。該研究對27例原發(fā)性HLH患者進(jìn)行了Emapalumab給藥治療，這些患者屬于難治性、復發(fā)性或常規治療仍有疾病進(jìn)展患者以及對常規治療不耐受患者，平均年齡為1歲。在試驗期間Emapalumab和地塞米松進(jìn)行聯(lián)合給藥，結果顯示，患者的總緩解率為63％（p = 0.013），達到了試驗的主要終點(diǎn)。此外，70％的患者接受了造血干細胞移植（HSCT）。研究期間報告的最常見(jiàn)不良反應是感染（56％），高血壓（41％），輸液相關(guān)反應（27％）和發(fā)燒（24％）[9]。

       Emapalumab代表了治療原發(fā)性HLH、并幫助病情嚴重的患者進(jìn)行造血干細胞移植的全新方法。該藥物在歐盟也已提交了上市申請，目前正在受理中。期待該藥能在更多國家獲批，讓更多的該類(lèi)疾病患者早日獲益。

       3.Glasdegib

       Glasdegib由輝瑞公司研發(fā)，曾獲得FDA認定的孤兒藥資格和優(yōu)先審評資格，并于2018年11月21日獲FDA批準上市，商品名為Daurismo®。該藥獲批與低劑量阿糖胞苷（LDAC）聯(lián)合用于治療新確診的75歲以上，或因其他合并癥而無(wú)法接受高強度化療的急性髓細胞白血?。ˋML）患者。Daurismo®為口服片劑，每片含有25 mg 或者100 mg Glasdegib，推薦劑量為每日一次，每次100 mg[10]。

       AML是一種進(jìn)展十分迅速的骨髓癌，在骨髓中形成并導致血流和骨髓中異常白細胞的數量增加，與其他白血病相比，存活率較低。針對AML患者的標準療法是高強度化療，然而，對于許多老年AML患者，以及那些在接受診斷之前有某些健康狀況的患者，高強度化療并不是一種好的治療選擇。由于合并癥以及化療相關(guān)的**，幾乎一半被診斷為AML的成年人無(wú)法得到有效的治療。美國國家癌癥研究所估計，2018年大約有19,520人將被診斷為AML，大約10,670名AML患者將死于該疾病[11][12]。

       Glasdegib是一種Hedgehog信號通路抑制劑，它能結合并抑制Hedgehog信號轉導所需的跨膜蛋白Smoothened[13]。Hedgehog信號通路在胚胎發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)重要作用，而在成人中，該途徑的異常激活被認為有助于癌癥干細胞的發(fā)育和存活。臨床前研究表明，抑制這一信號通路會(huì )減少癌癥干細胞的產(chǎn)生。Glasdegib是目前首個(gè)也是唯一一個(gè)獲得FDA批準的用于治療AML的Hedgehog通路抑制劑[11]。

       Glasdegib的批準是基于其在名為BRIGHT 1003（NCT01546038）的關(guān)鍵性國際隨機二期臨床試驗中的表現。該項試驗中，115名新確診AML患者接受了Glasdegib和LDAC的組合療法，或者LDAC單藥療法的治療。試驗結果表明，接受Glasdegib和LDAC組合療法的患者的中位總生存期為8.3個(gè)月（95% CI: 4.4, 12.2），顯著(zhù)高于LDAC單藥組的4.3個(gè)月（95% CI: 1.9, 5.7）。這一結果表明組合療法將患者死亡風(fēng)險降低54%（HR: 0.46, 95% CI: 0.30, 0.71, p=0.0002）[14]。

       Glasdegib的獲批上市為不能接受高強度化療的AML患者帶來(lái)了新的選擇，為改善他們的生存機會(huì )帶來(lái)了希望。同時(shí)，令廣大患者們欣慰的是，FDA也加速批準了Venclexta（由艾伯維公司研發(fā)，于2016年4月11日獲FDA批準上市）與LDAC聯(lián)用，治療75歲以上或有合并癥的AML患者。這兩種聯(lián)合用藥療法無(wú)論市場(chǎng)角逐結果如何，總之最終都能使AML患者受益，為他們提供治療選擇的機會(huì )，改善生存率。

       4.Larotrectinib（拉羅替尼）

       Larotrectinib于2018年11月26日獲FDA加速批準上市，商品名為Vitrakvi®。該藥被批準用于治療患有神經(jīng)營(yíng)養性酪氨酸受體激酶（neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK）基因融合并無(wú)已知的獲得性抗性突變的轉移性或無(wú)法手術(shù)切除的實(shí)體瘤的成人和兒童患者。Larotrectinib最初于由Array BioPharma開(kāi)發(fā)，2013年7月Loxo Oncology與Array簽署了多年戰略合作協(xié)議，涵蓋Array發(fā)現的臨床前候選化合物，包括larotrectinib。2017年11月，拜耳與Loxo Oncology就larotrectinib的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化進(jìn)行了獨家全球合作。該藥還曾獲得了EMA認定的治療軟組織肉瘤的孤兒藥資格和FDA認定的治療原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase, TRK）陽(yáng)性實(shí)體瘤的孤兒藥以及突破性療法資格[15]。

       TRK基因融合是在多種腫瘤中出現的遺傳改變，包括乳腺癌和結腸直腸癌、嬰兒纖維肉瘤、肺癌、黑素瘤和各種肉瘤等，這種改變作為致癌驅動(dòng)因子，會(huì )導致不受控制的TRK信號傳導和腫瘤生長(cháng)。這種融合很少見(jiàn)，但它們在數十種成人和兒童腫瘤類(lèi)型中都有表達。迄今為止，研究人員已經(jīng)確定了超過(guò)50種不同的伴侶基因，這些基因能與3種TRK基因中的1種融合（NTRK 1，2和3）[16]?？梢?jiàn)研發(fā)出靶向該基因的有效藥物或許是未來(lái)很重要的一個(gè)研究方向。

       Larotrectinib是一種原肌球蛋白受體激酶（TRK）的抑制劑，對TRKA、TRKB和TRKC這三種原肌球蛋白激酶具有選擇性抑制作用。在廣泛的純化酶測定中，larotrectinib抑制TRKA，TRKB和TRKC的IC50值在5-11nM之間。TRKA，B和C由基因NTRK1，NTRK2和NTRK3編碼。這些基因與各種伴侶基因的框內融合、染色體重排可導致組成型活化的嵌合TRK融合蛋白，其可作為致癌驅動(dòng)因子，促進(jìn)腫瘤細胞系中的細胞增殖和存活。在體外和體內腫瘤模型中，larotrectinib都顯示出抗腫瘤活性[17]。

       Larotrectinib的獲批是基于多項臨床試驗結果，包括I期成人試驗，II期NAVIGATE試驗和I/II期兒科SCOUT試驗（N = 55）的匯總結果。研究結果顯示，Larotrectinib在多種不同類(lèi)型腫瘤患者中總體緩解率（ORR）達到了75％（95％CI，61％，85％），包括組織肉瘤、唾液腺、嬰兒纖維肉瘤、甲狀腺、肺癌、黑色素瘤、結腸癌、GIST、膽管癌、闌尾癌、乳腺癌和胰 腺癌等患者[18]。而B(niǎo)ayer 和 Loxo Oncology在2018年的歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )年會(huì )（ESMO大會(huì )）宣布larotrectinib在NTRK融合腫瘤患者中ORR高達81%,其中有17%的患者達到了完全緩解，腫瘤消失。正是這些令人振奮的的試驗結果，使得該藥順利通過(guò)FDA的加速審批。

       Larotrectinib的獲批對于發(fā)現新的癌癥療法有著(zhù)重要意義，它的批準反映使用生物標志物指導藥物開(kāi)發(fā)和靶向藥物研發(fā)方面取得了重大進(jìn)步；標志著(zhù)癌癥療法從基于體內癌癥組織部位向基于腫瘤遺傳特征轉變邁出了重要一步。相信隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)以及對癌癥起源認知的進(jìn)步，會(huì )有更多的創(chuàng )新、精準靶向的腫瘤藥物開(kāi)發(fā)出來(lái)，造福癌癥患者。

       參考文獻：

       [1] 藥渡數據：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1444.html(accessed Nov 2018)

       [2] World health organization:http://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/chronic-obstructive-pulmonary-disease-(copd)

       [3] FDA Database.

       https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210598s000lbl.pdf(accessed Nov 2018)

       [4] Mylan官網(wǎng)：http://newsroom.mylan.com/press-releases®item=123601(accessed Nov 2018)

       [5] Mylan官網(wǎng)：http://newsroom.mylan.com/2018-11-09-Theravance-Biopharma-and-Mylan-Receive-FDA-Approval-for-YUPELRI-TM-revefenacin-in-Adults-with-Chronic-Obstructive-Pulmonary-Disease(accessed Nov 2018)

       [6] 藥渡數據：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PB1344.html(accessed Nov 2018)

       [7] NovImmune官網(wǎng)：

       https://www.novimmune.com/en/swiss-biopharmaceutical-company/news/2018/fda-approves-gamifantreg-emapalumab-first-and-only-treatment-primary-haemophagocytic-lymphohistiocytosis-hlh.html(accessed Nov 2018)

       [8] FDA Database.

       https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/761107s000lbl.pdf(accessed Nov 2018)

       [9]https://www.businesswire.com/news/home/20181120005454/en/FDA-Approves-Gamifant%C2%AE-emapalumab-lzsg-Treatment-Primary-Hemophagocytic

       [10] 藥渡數據：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1024.html(accessed Nov 2018)

       [11] 輝瑞官網(wǎng)：

       https://investors.pfizer.com/investor-news/press-release-details/2018/US-FDA-Approves-DAURISMO-glasdegib-for-Adult-Patients-with-Newly-Diagnosed-Acute-Myeloid-Leukemia-AML-for-Whom-Intensive-Chemotherapy-is-Not-an-Option/default.aspx(accessed Nov 2018)

       [12] FDA Database.https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm626443.htm (accessedNov 2018)

       [13] FDA Database.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210656s000lbl.pdf (accessedNov 2018)

       [14] FDA Database.https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm626494.htm (accessedNov 2018)

       [15] 藥渡數據：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1503.html(accessed Nov 2018)

       [16] OncLive官網(wǎng)：

       https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-larotrectinib-for-ntrk-cancers(accessed Nov 2018)

       [17] FDA Database.

       https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210861s000lbl.pdf(accessed Nov 2018)

       [18]https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-vitrakvi-larotrectinib-the-first-ever-trk-inhibitor-for-patients-with-advanced-solid-tumors-harboring-an-ntrk-gene-fusion1-2-300755551.html