2017年11月，美國食品和藥物管理局(FDA)要求對商品化的程序性細胞死亡受體1(PD-1)抑制劑帕姆單抗和沙利度胺類(lèi)免疫調節劑說(shuō)明書(shū)內容進(jìn)行更改。這些更改包括在帕姆單抗聯(lián)合免疫調節劑(來(lái)那度胺或普馬來(lái)胺)和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者中進(jìn)行的兩次隨機試驗所獲得的信息，即該種聯(lián)合用藥模式可能導致死亡率的增加。2017年8月和9月，FDA叫停了近30項聯(lián)合應用免疫治療藥方面的臨床試驗，并發(fā)布了安全警告。

       自2014年第一支PD-1抑制劑被批準應用于臨床以來(lái)，這一領(lǐng)域的發(fā)展非常迅速，大約有50種PD-1/PD-L1抑制劑正在研制中，1500多項臨床試驗聚焦于這類(lèi)藥物在各種癌癥中的治療潛力。由于應用該類(lèi)藥物后，一些癌癥的治療應答率和整體生存率顯著(zhù)提高，這類(lèi)藥物與其他治療方法相結合產(chǎn)生的治療效果研究一直是熱門(mén)領(lǐng)域。

       由于多發(fā)性骨髓瘤漿細胞PD-L1表達增高，因此研究PD-1藥物在多發(fā)性骨髓瘤中的應用似乎是合情合理的。一項早期的非隨機試驗評估了單獨應用nivolumab(一種PD-1抑制劑)在復發(fā)性或難治性血液病患者中的治療作用。雖然彌漫性大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤的有效率分別為36%和40%，但只有1例(4%)多發(fā)性骨髓瘤患者對治療有反應，該患者同時(shí)接受了放射治療。盡管試驗表明單一應用PD-1藥物對多發(fā)性骨髓瘤治療作用有限，但研究者仍試圖進(jìn)一步進(jìn)行實(shí)驗，他們將PD-1藥物與常用的治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物聯(lián)合應用，以期獲得更好的療效。

圖表

       Keynote-183和keynote-185是III期隨機對照試驗，前者對普馬來(lái)胺與地塞米松單獨應用或者聯(lián)合帕姆單抗對既往至少接受過(guò)兩種治療的復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的療效進(jìn)行了評價(jià)，后者對來(lái)那度胺與地塞米松單獨應用或聯(lián)合帕姆單抗治療無(wú)法進(jìn)行自體干細胞移植的新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者的療效進(jìn)行了評估。這兩項試驗的中期分析顯示，聯(lián)合應用帕姆單抗組的患者，其總體生存率會(huì )受到不利影響，keynote-183死亡危險比率為1.61，keynote-185為2.06(見(jiàn)圖表)?？陀^(guān)應答率和進(jìn)展時(shí)間沒(méi)有差異(見(jiàn)表1)。由于對整體生存的影響，FDA于2017年7月3日叫停了這兩項臨床試驗。

表1

表2

       雖然有3位患者的死亡與免疫相關(guān)，但并沒(méi)有統一的死亡原因或特別的不良事件模式來(lái)解釋觀(guān)察到的對整體生存的影響(見(jiàn)表2)。同樣，兩項試驗都沒(méi)有顯示出病情進(jìn)展時(shí)間上的差異，這似乎說(shuō)明聯(lián)合應用帕姆單抗并不會(huì )加速癌癥的進(jìn)展。

       這些試驗反映出了諸多問(wèn)題。以往的研究尚缺乏帕姆單抗治療多發(fā)性骨髓瘤的隨機對照試驗，并且試驗設計不允許單一應用帕姆單抗。單臂多藥聯(lián)合試驗既無(wú)法評估PD-1類(lèi)藥物在聯(lián)合用藥治療中的效果，也無(wú)法對總體生存率進(jìn)行有說(shuō)服力的解釋。因此，對生存率的影響是單單由帕姆單抗所致還是聯(lián)合用藥所致尚無(wú)定論。由于這兩項試驗都選擇了同種藥物帕姆單抗，用藥劑量和用藥時(shí)間相同，因此，其他PD-1/PD-L1制劑是否也會(huì )對總體生存產(chǎn)生影響尚不清楚。

       由于上述涉及帕姆單抗的試驗被報道，一項名為CheckMate 602的隨機試驗的招募已經(jīng)中止。該試驗比較PD-1抑制劑nivolumab聯(lián)合免疫調節劑普馬來(lái)胺-地塞米松和只應用普馬來(lái)胺-地塞米松在治療復發(fā)或難治性骨髓瘤中的效果。該比較基于無(wú)進(jìn)展生存期的無(wú)效分析(見(jiàn)表1)。這個(gè)試驗還包括了一個(gè)前瞻探索性小組：nivolumab聯(lián)合elotuzumab單抗+普馬來(lái)胺-地塞米松治療組。

       與普馬來(lái)胺-地塞米松對照組相比，接受nivolumab治療的兩個(gè)試驗組患者死亡率增高。研究藥物最后一次使用后30天內死亡人數和總體死亡人數兩個(gè)指標，nivolumab組均高于對照組。與對照組比較，Nivolumab聯(lián)合普馬來(lái)胺-地塞米松組死亡率為1.19(95%可信區間，0.64~2.20)。接受Nivolumab治療的兩個(gè)試驗組嚴重不良反應發(fā)生率均高于對照組。該研究中，研究人員同樣也找不到任何與死亡率增加相關(guān)的一致性原因或者具有特征性的藥物副作用，該結果是否僅尤pd-1藥物所致，還是由聯(lián)合用藥后的藥物相互作用所致，依然是未知數。

       地塞米松是多發(fā)性骨髓瘤標準治療方案中不可缺少的藥物，因此KEYNOTE和CheckMate兩項試驗都將地塞米松納入了治療方案。但由于糖皮質(zhì)激素具有免疫活性，它可能對這些試驗結果有影響。由PD-1和PD-L1抑制劑引起免疫相關(guān)的不良反應，通?？梢詰锰瞧べ|(zhì)激素治療。在聯(lián)合用藥中，糖皮質(zhì)激素可能已經(jīng)減輕了由于Pd-1抑制劑和免疫調節藥物聯(lián)合效應引起的一些**反應，或者從另一個(gè)角度講，糖皮質(zhì)激素可能會(huì )降低聯(lián)合用藥的療效。在這些試驗中，3、4種具有免疫活性的藥物被聯(lián)合應用，尚缺乏足夠的臨床前期及早期臨床研究信息，以幫助研究人員確定是否采取聯(lián)合用藥以及怎樣將這些藥物進(jìn)行組合。

       這種組合的**在多發(fā)性骨髓瘤研究對象中可能更為明顯。多發(fā)性骨髓瘤患者一般為老年人，常伴有多種疾病。不符合移植條件的患者(如KEYNOTE-185中的患者)身體狀況會(huì )更加虛弱，年齡更大，有更多的基礎病，因此不良反應風(fēng)險更大。

       多發(fā)性骨髓瘤與免疫缺陷有關(guān)，漿細胞受損，骨髓微環(huán)境出現高度的免疫抑制。盡管PD-1抑制劑阻斷了使腫瘤逃避免疫監視的某些通路，但是或許是骨髓瘤中的免疫細胞已太過(guò)疲勞或已經(jīng)喪失活力，或者還可能涉及其他通路，僅僅PD-1的抑制作用是不夠的。

       FDA在2017年秋季采取的調控行動(dòng)涉及大約30項臨床試驗和多種藥物，包括所有的商品化的PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和免疫調節劑。在將PD-1或PD-L1藥物與免疫調節藥聯(lián)合應用的試驗中，或在多發(fā)性骨髓瘤的PD-1或PD-L1抑制劑單一治療試驗中，必須對知情同意文件進(jìn)行修改，納入KEYNOTE試驗得出的生存率信息。正在進(jìn)行的PD-1或PD-L1骨髓瘤試驗被部分擱置，研究人員必須重新征得患者的知情同意，并對試驗進(jìn)行相應修改：更加細致的評估難治性患者的納入條件，并且需要設立對照組，以進(jìn)行更準確的安全性評估。研究者在研究過(guò)程中還必須提供最新的安全情況監測報告。PD-1或PD-L1抑制劑在郁積型多發(fā)性骨髓瘤中的試驗已被完全叫停，等待這類(lèi)藥物在晚期進(jìn)展型骨髓瘤中的研究結果。

       雖然在諸多腫瘤學(xué)研究中，單獨應用PD-1和PD-L1藥物的療效認證都是基于單臂試驗的持久反應率，但如果沒(méi)有對照組，很難對聯(lián)合用藥的有效性和安全性進(jìn)行定量評估?？傮w生存率只有在隨機對照試驗中才能準確地評估。單臂試驗研究，如KEYNOTE或CheckMate的試驗設計那樣，將免疫調節劑、PD-1抑制劑和地塞米松聯(lián)合應用，并不能完全反映關(guān)鍵的安全性指標。這些意想不到的發(fā)現強調了在涉及整體生存率的隨機試驗中評估新的免疫腫瘤學(xué)藥物聯(lián)合應用的重要性。Dimopoulos等人的一項最新的II期隨機對照試驗結果表明，在傳統的免疫調節劑（普馬來(lái)胺）+地塞米松治療模式中加入PD-1/PD-L1藥物，對無(wú)進(jìn)展存活期有積極作用，并且觀(guān)察到總體存活率有提高的趨勢。

       由于種種原因，PD-1藥物用于治療多發(fā)性骨髓瘤的研究步伐被提前了。小規模I期單臂單藥試驗完成后，一些大規模的III期隨機試驗隨即展開(kāi)。我們需要更多的非臨床數據，和更大規模的II期隨機對照試驗，來(lái)研究不同的聯(lián)合用藥種類(lèi)和用藥劑量和時(shí)間，以獲得更多的關(guān)于這些免疫活性藥物聯(lián)合應用的有效性和安全性信息。此外，在臨床資料有限的情況下，應考慮對無(wú)進(jìn)展生存率和總體生存率的早期預見(jiàn)性評估。

       自20世紀60年代以來(lái)，使用細胞毒 藥物的聯(lián)合治療模式開(kāi)發(fā)一直在腫瘤學(xué)領(lǐng)域中進(jìn)行，并且在血液病和實(shí)體腫瘤的一些疾病類(lèi)型中已經(jīng)建立了有效的多藥治療方案。這些方案通常是某種藥物聯(lián)合已知的對該疾病具有治療作用的藥物組合而成。多發(fā)性骨髓瘤的治療研究為我們提出了警示：聯(lián)合免疫治療可能不會(huì )遵循細胞毒 藥物的模式。在復雜的免疫腫瘤微環(huán)境中，藥物是如何相互作用的，還需要深入研究。

       雖然目前的試驗結果重復驗證了其不利影響，但是PD-1在治療多發(fā)性骨髓瘤中的作用仍遠無(wú)定論。相關(guān)PD-1藥物的開(kāi)發(fā)人員應該充分認識到其深入研究的價(jià)值和必要性。PD-1在多發(fā)性骨髓瘤治療中的進(jìn)一步研究應首先確保選擇合適的入組患者，同時(shí)嚴密監測聯(lián)合用藥的安全性，藥物對死亡率的影響應當在用藥早期即被關(guān)注。

       參考文獻：

       1.Nicole J. Gormley, M.D., and Richard Pazdur, M.D.Immunotherapy Combinations in Multiple Myeloma - Known Unknowns. N Engl J Med. 2018 Nov 8;379(19):1791-1795

       2.Dimopoulos MA, Dytfeld D, Grosicki S, et al.Elotuzumab plus Pomalidomide and Dexamethasone for Multiple Myeloma.N Engl J Med. 2018 Nov 8;379(19):1811-1822.