頂尖學(xué)術(shù)期刊《Nature》最新一期有3篇文章來(lái)自于華人團隊，這些研究囊括了哪些新知識呢？我們來(lái)劃個(gè)重點(diǎn)……
11月29日，《Nature》期刊更新，多篇學(xué)術(shù)論文“盛裝亮相”。值得關(guān)注的是，這期期刊中有3篇來(lái)自中國學(xué)者的論文集中發(fā)表，他們的作者分別是德克薩斯大學(xué)西南醫學(xué)中心的陳志堅團隊、中科院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所的許琛琦團隊、中科院生物物理研究所的朱冰團隊。
陳志堅團隊：解開(kāi)先天免疫領(lǐng)域的一大“謎團”
前不久剛獲得“生命科學(xué)突破獎”的陳志堅教授帶領(lǐng)團隊在最新一期《Nature》發(fā)表了重要研究成果，解開(kāi)了先天免疫領(lǐng)域一個(gè)存在已久的謎團。
這一謎團的主角是“NLRP3”，一種炎癥小體，被證實(shí)在病原體感染、阿爾茲海默癥、癌癥、2型糖尿病等多種疾病中都發(fā)揮著(zhù)舉足輕重的作用。但是，NLRP3是如何在多種刺激下促進(jìn)炎癥反應的？這背后的機制一直未能破解。
現在，陳志堅團隊解析了NLRP3炎癥小體的結構變化，發(fā)現不同的刺激會(huì )導致細胞內的高爾基體反面網(wǎng)絡(luò )結構（trans-Golgi network，TGN）發(fā)生解體，形成巨大的囊泡。
這些囊泡中含有一種特殊的脂質(zhì)成分（PI4P），會(huì )與NLRP3的特定區域結合，進(jìn)而激活NLRP3，啟動(dòng)相應的炎癥反應。
“NLRP3炎癥小體的獨特之處在于，它可以被大量刺激觸發(fā)。我們的研究發(fā)現，NLRP3并不會(huì )直接識別有毒物質(zhì)，而是通過(guò)檢測細胞結構變化（由引發(fā)細胞損傷的不同刺激造成）完成響應。” 陳志堅解釋道。
許琛琦團隊：解析PD-1降解機制
PD-1是T細胞表面著(zhù)名的“剎車(chē)分子”，負責抑制T細胞避免其過(guò)度活躍。圍繞它，科學(xué)家們研發(fā)出多款重磅型抗癌藥物?，F在，來(lái)自中科院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所的許琛琦團隊首次發(fā)現，這一“剎車(chē)”分子有一個(gè)快速降解過(guò)程。這一新機制有望帶來(lái)新的抗癌療法。
他們發(fā)現，調控PD-1快速降解的關(guān)鍵分子是FBXO38，一種E3泛素連接酶。FBXO38負責促進(jìn)PD-1在蛋白酶體進(jìn)行降解，從而將PD-1表達水平維持在正常水平，最終確保T細胞發(fā)揮功能。
在人或小鼠的腫瘤組織中，腫瘤浸潤T細胞的Fbxo38表達較低。研究團隊推測，這可能導致PD-1不能被正常降解，T細胞“剎車(chē)分子”過(guò)多，因此無(wú)法對抗腫瘤。
他們驚喜的發(fā)現，抗腫瘤藥物白介素2（IL-2）可以上調Fbxo38，讓PD-1恢復正常水平，從而提高T細胞的抗腫瘤能力。
這些結果表明，FBXO38對PD-1降解的調控，有望成為抑制PD-1通路的新靶標，從而帶來(lái)新的抗癌療法。
朱冰團隊：揭秘卵子發(fā)生過(guò)程中的關(guān)鍵機理
哺乳動(dòng)物的卵母細胞的發(fā)育會(huì )出現DNA甲基化逐漸增加的現象，主要由起始性DNA甲基轉移酶DNMT3A介導。然而，不同于精子以及大多數體細胞，卵母細胞的基因組在轉錄惰性區域（transcriptionally inert regions）的甲基化程度較低。這是為什么呢？
來(lái)自中國科學(xué)院生物物理研究所的朱冰研究員課題組發(fā)現，一種關(guān)鍵因子Stella在小鼠卵母細胞的甲基化過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)重要作用。
最新研究揭示，缺乏Stella的卵母細胞，其基因組發(fā)生了更多的DNA甲基化現象，包括啟動(dòng)子以及不活躍的基因區域。這種異常的高甲基化會(huì )阻礙胚胎發(fā)育，引發(fā)缺陷。
更重要的是，Stella缺失引發(fā)的高甲基化依賴(lài)于一種維持性DNA甲基轉移酶——DNMT1的起始性DNA甲基化酶活性。當人為敲除DNMT1，可以顯著(zhù)降低Stella缺失引發(fā)的異常高甲基化現象。
朱冰團隊的這一最新研究首次證實(shí)，過(guò)去一直被認為是維持性DNA甲基化轉移酶DNMT1擁有其他功能，即起始性DNA甲基化酶活性，并揭示了Stella通過(guò)抑制DNMT1活性保護卵母細胞基因甲基化正常建立的機制。
參考資料：
FBXO38 mediates PD-1 ubiquitination and regulates anti-tumour immunity of T cells
Stella safeguards the oocyte methylome by preventing de novo methylation mediated by DNMT1
PtdIns4P on dispersed trans-Golgi network mediates NLRP3 inflammasome activation
Scientists solve longtime mystery in innate immunity
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