12月1日~4日，第60屆美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )將在美國加利福尼亞州圣地亞哥舉行，這是血液病學(xué)領(lǐng)域首屈一指的科學(xué)交流盛會(huì )，全球知名的血液病學(xué)專(zhuān)家將匯聚一堂，帶來(lái)血液學(xué)領(lǐng)域的最新進(jìn)展。去年的ASH年會(huì )上，血友病基因療法帶來(lái)了驚喜，Spark Therapeutics和Biomarin均提供了A型血友病基因療法的亮眼數據。今年，由于缺乏來(lái)自大型玩家的數據，例如Biomarin、uniQure、Sangamo均缺席，一個(gè)鮮為人知的英國公司Freeline Therapeutics可能會(huì )引發(fā)強烈關(guān)注。
B型血友病
Freeline Therapeutics
一鳴驚人？私人持有的Freeline，其技術(shù)來(lái)自倫敦大學(xué)學(xué)院，它開(kāi)發(fā)了一種改進(jìn)的AAV病毒衣殼。
該公司的B型血友病項目FLT180a的結果看起來(lái)很有希望，但需要注意的是，到目前為止，數據僅適用于6月26日治療的兩名患者。治療后約12周，低劑量（4.5x10^11vg/kg），到達各自的峰值因子水平，因子IX（FIX）表達水平分別為正常值的48％和66％。
與輝瑞/Spark Therapeutics的fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）和uniQure的AMT-061相比，結果具有優(yōu)勢。
輝瑞/Spark Therapeutics
Fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）的早期結果表明，治療后12周，平均FIX表達水平為正常值的36％。
uniQure
最近，該公司發(fā)布了關(guān)于其計劃進(jìn)入第三階段研究的B型血友病基因療法AMT-061的熱切期待數據，結果顯示：給藥后6周，3名患者的平均FIX活性水平為正常值的31％。
這比早期試驗中測試的版本AMT-060的有效性提高了數倍，并且非常接近于fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）取得的成果。
上述3款產(chǎn)品都使用了FIX基因的Padua變體，該變體被認為可以產(chǎn)生比野生型基因更高的FIX活性，但uniQure公司聲稱(chēng)擁有該變體的專(zhuān)利，因此隨著(zhù)項目進(jìn)展，很可能會(huì )觸發(fā)法律糾紛。
另外，如果想要改變B型血友病基因療法的現有格局，Freeline Therapeutics需要在更多患者中復制這些結果，并且更高劑量的FLT180a可能表現得更好。
A型血友病
Freeline Therapeutics
A型血友病候選基因療法AAV8-HLP-hFVIII-V3的數據也將在A(yíng)SH年會(huì )上公布，但至少目前看起來(lái)不那么令人信服。
到目前為止已經(jīng)有3名患者接受治療，1名患者劑量為6x10^11vg/kg，2名患者為2x10^12vg/kg。在所有患者中，治療后平均因子VIII（FVIII）水平為5IU/dl，高于此水平的自發(fā)性出血很少見(jiàn)；然而，只有一名高劑量患者達到50IU/dl以上的正常FVIII水平。
這個(gè)結果更加符合Spark的SPK-8011，而不是Biomarin的valoctocogene roxaparvovec（BMN 270），后者讓去年ASH年會(huì )的參與者感到格外興奮，因其具有使FVIII水平正?；臐摿?。
去年ASH年會(huì )上，BioMarin和Spark同時(shí)公布了積極的A型血友病治療臨床數據，因為BioMarin在FVIII水平的數據表現上更為搶眼，且后者數據方差相對更大，數據公布后BioMarin應聲上漲而Spark股價(jià)大跌54%。
Biomarin
然而，從那時(shí)起就出現了關(guān)于valoctocogene roxaparvovec耐久性的問(wèn)題。
今年5月，在英國格拉斯哥舉行的世界血友病聯(lián)盟（WFH）會(huì )議上報告的I/II期試驗數據顯示，在2年時(shí)間節點(diǎn)時(shí)，劑量組（6×10^13vg/kg）相對于A(yíng)SH報告的FVIII表達水平下降明顯。
FVIII水平維持在正常范圍內（圖片來(lái)源：Biomarin）
雖然這引發(fā)了對valoctocogene roxaparvovec反應耐久性的質(zhì)疑，但同時(shí)，一些投資者認為結果可能對Biomarin有利，因為ASH的更新數據揭示了非常高水平的FVIII活性，引發(fā)了對血栓形成風(fēng)險的擔憂(yōu)。Biomarin發(fā)言人強調，研究中沒(méi)有參與者具有高于正常的FVIII活性。
雖然該公司聲稱(chēng)高劑量組的活性保持“穩定”，但明顯的下降趨勢表明FVIII活性可能會(huì )進(jìn)一步下降。而這種擔憂(yōu)可能會(huì )持續到該公司明年提供3年數據之時(shí)。
Biomarin還宣布計劃擴大其III期Gener8-1高劑量試驗，在40到130名患者，以評估對比預防性FVIII替代治療的優(yōu)勢。該試驗將在2019年第一季度完成注冊。
Spark Therapeutics
Spark將繼續出席ASH年會(huì )，但分析師認為，SPK-8011的劑量隊列演示文稿看起來(lái)不盡如人意。之前的結果顯示，高劑量組的5名患者治療后12周的平均FVIII活性水平為正常值的30％。
投資者一直希望從其I/II期試驗的劑量隊列中獲得詳細的FVIII數據，但該公司熱衷于提供兩個(gè)較低劑量隊列的長(cháng)期結果。最新情況預計將于2019年中期提供。
除了比已經(jīng)領(lǐng)先的BioMarin的同類(lèi)藥物療效略差外，SPK-8011的另一個(gè)問(wèn)題是免疫原性，該公司已經(jīng)使用類(lèi)固醇解決了這個(gè)問(wèn)題。Spark正在進(jìn)行I/II期擴展研究，包括預防性類(lèi)固醇方案以及新的制造工藝。
Sangamo/輝瑞
Sangamo是另一家希望避免免疫原性問(wèn)題的公司，但也將缺席此次的ASH年會(huì )。該公司首席執行官Sandy Macrae曾在今年8月表示，與輝瑞公司合作的A型血友病基因療法SB-525的數據將在會(huì )議上出現，但后來(lái)又對此進(jìn)行了調整。
上周，Sandy Macrae稱(chēng)，Sangamo將于明年提供試驗的數據，包括來(lái)自新的高劑量隊列的數據。他寧愿全面報告結果，也不愿將其逐步運出。但對于這一解釋?zhuān)顿Y者并不買(mǎi)賬，當新聞出現時(shí)，Sangamo的股價(jià)下跌了18％。
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