Northwest Biotherapeutics（NWBio）是一家臨床階段的生物技術(shù)公司，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)基于樹(shù)突狀細胞的DCVax？個(gè)體化免疫療法，用于實(shí)體瘤的治療。近日，該公司在美國新奧爾良舉行的2018年美國神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì )（SNO）第23屆年會(huì )上公布了先導療法DCVax-L治療新診多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）的III期臨床研究的更新設盲中期數據*。

       該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究（NCT00045968），始于2007年，在美國、加拿大、德國、英國超過(guò)80個(gè)醫療中心開(kāi)展，評估了DCVax-L聯(lián)合標準護理（SOC）治療新診GBM的療效和安全性。該研究共入組了331例患者（即“意向性治療[ITT]群體”），最后一批患者入組是在2015年11月。所有患者在入組研究前已接受手術(shù)切除并接受了6周SOC放化療。研究中，患者以2：1的比例被隨機分配接受SOC+DCVax-L（n=232）或SOC+安慰劑（n=99）。該研究將外周血單個(gè)核細胞（PBMC）用作安慰劑，因為這類(lèi)細胞在視覺(jué)上與DC很難區分，并且被認為是免疫不活躍的。

       研究中，兩個(gè)治療組繼續接受每月一次替莫唑胺輔助化療（150-200mg/m2/天×5天，每28天為一個(gè)療程），同時(shí)接受DCVax-L或安慰劑治療（第0、10、20天治療，隨后是第2、4、8個(gè)月治療，此后從第12個(gè)月開(kāi)始每個(gè)6個(gè)月治療一次）。每次DCVax-L治療涉及250萬(wàn)個(gè)DCVax-L，在上臂皮內注射，左右手交替。治療期間，若腫瘤進(jìn)展或復發(fā)，患者可被允許接受DCVax-L治療。在2017年中期數據收集時(shí)，所有患者通過(guò)了1年時(shí)間點(diǎn)，并且大多數患者通過(guò)了2年時(shí)間點(diǎn)。從2017年3月到2018年10月，數據的進(jìn)一步成熟為更多的患者提供了達到更晚時(shí)間點(diǎn)（3年或更久）的機會(huì )，并使得生存曲線(xiàn)的“長(cháng)尾（long tail）”得以更加清晰的展現。長(cháng)尾是免疫治療的一個(gè)關(guān)鍵焦點(diǎn)。

       TOP100例患者

       該研究中前100例患者（存活時(shí)間最長(cháng)的患者）可被看成是生存長(cháng)尾的一個(gè)量度。來(lái)自這些患者中期總生存期（OS）數據的Kaplan-Meier（KM）生存分析結果如下：

       前100例患者的生存似乎并沒(méi)有完全由已知的預后因素來(lái)解釋。例如，這100例患者中只有8例患者在合并3個(gè)關(guān)鍵預后因素（年齡＜50歲，甲基化的MGMT基因狀態(tài)、腫瘤完全切除）方面處于有利地位。該研究中，前100例患者的人口統計學(xué)比全部331例ITT患者的人口統計學(xué)稍微有利，且包括了更多的甲基化MGMT患者。

       總的ITT群體（全部331例）

       到目前為止，所有入組研究的患者中已有90%接受了DCVax-L治療，這是由于研究設計中內設的交叉選擇。對ITT群體不同時(shí)間點(diǎn)OS中期數據的KM生存分析結果如下：

       在這項III期研究中，ITT患者的人口統計學(xué)與其他膠質(zhì)母細胞瘤III期臨床研究中的ITT患者具有可比性，并且這些患者與其他臨床研究中的患者在同一階段入組（6周SOC放化療之后）。

       MGMT狀態(tài)

       目前，“手術(shù)—替莫唑胺同步放化療—替莫唑胺輔助化療”是國際上公認的新診惡性腦膠質(zhì)細胞瘤的SOC。而MGMT基因啟動(dòng)子是否甲基化（有利）或非甲基化（不利）是影響接受SOC患者生存的關(guān)鍵因素，會(huì )影響其對替莫唑胺化療的敏感性。根據MGMT甲基化狀態(tài)的患者生存中期數據的KM生存分析結果如下所示：

       針對上述數據，NWBio首席執行官Powers女士評論稱(chēng)，“我們很高興看到這些數據是如何成熟的，同時(shí)也要感謝我們的科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì )，是他們強烈建議不要過(guò)早對研究揭盲。如果過(guò)早揭盲，就會(huì )失去觀(guān)察到患者更大程度生存的機會(huì )，也就永遠不知道其生存潛力。在達到數據鎖定之前，該研究的數據將繼續成熟。此外，由于中期數據是設盲合并數據，我們目前還不知道治療組和對照組的明確分界。但我們認為，盡管有充分的理由允許數據進(jìn)一步成熟，公司現在應該繼續推進(jìn)完成該研究項目所需的幾個(gè)階段的工作，包括最終確定統計分析計劃、進(jìn)行最終的數據收集、數據驗證和數據鎖定，然后對數據進(jìn)行揭盲和分析。”

       之前，NWBio公司已完成了兩項I/II期研究，共入組了39例患者，其中20例新診GBM，19例復發(fā)性GBM及其他膠質(zhì)瘤患者。結果顯示，接受DCVax-L和SOC治療的新診患者，腫瘤無(wú)復發(fā)中位時(shí)間約為2年（超出SOC的3倍），中位生存時(shí)間約為3年（超出SOC的2倍）。

       而此次III期研究中，有相當一部分接受DCVax-L治療的患者具有更長(cháng)的生存期。截至2011年7月的長(cháng)期數據更新時(shí)，33%的患者生存時(shí)間達到或超過(guò)4年，27%的患者生存時(shí)間達到或超過(guò)6年。截止2018年，I/II期研究中有2例患者生存時(shí)間已經(jīng)超過(guò)10年，而相比之下，當前SOC的中位生存時(shí)間僅為14.6個(gè)月。

       樹(shù)突狀細胞個(gè)體化免疫療法：調動(dòng)免疫系統靶向腫瘤所有抗原

       DCVax（樹(shù)突**）是一種使用活化樹(shù)突細胞[免疫系統的主細胞（master cell）]的平臺技術(shù)，旨在激活和引導免疫系統攻擊癌細胞。常規的抗癌藥，使用一種活性制劑攻擊腫瘤的一個(gè)靶標，而DCVax則是使用多種活性劑攻擊腫瘤的多個(gè)靶點(diǎn)。NWBio公司認為，DCVax技術(shù)的至少3個(gè)關(guān)鍵方面促成了迄今為止臨床研究中的積極結果：1）被設計為動(dòng)員整個(gè)免疫系統，而不只是免疫系統中眾多免疫成員的某一類(lèi)；2）所針對的靶標并非某一個(gè)，而是患者腫瘤的全套生物標記物；3）是個(gè)體化的，靶向患者腫瘤上表達的特定生物標志物。

       DCVax技術(shù)有望應用于大多數癌癥。目前，NWBio已開(kāi)發(fā)出了兩類(lèi)產(chǎn)品：DCVax-L（針對可手術(shù)切除的所有實(shí)體瘤，皮下注射）和DCVax-Direct（針對不能手術(shù)切除的所有實(shí)體瘤，直接注射入腫瘤內）。

       DCVax-L是一種個(gè)體化的樹(shù)突狀細胞免疫療法，其治療流程為：1）從患者血液中分離出“單核細胞（樹(shù)突狀細胞前體）”，進(jìn)行體外培養并將其分化為樹(shù)突狀細胞；2）制備患者自身腫瘤組織裂解物，將其呈遞給前述的樹(shù)突狀細胞來(lái)識別腫瘤特異性抗原；3）裝載腫瘤特異性抗原的活化樹(shù)突狀細胞被高度提純，成為個(gè)體化的DCVax-L，并通過(guò)上臂皮下注射進(jìn)入患者體內；4）這些DCVax-L樹(shù)突狀細胞將腫瘤特異性抗原呈遞給體內的免疫系統（T細胞，B細胞和其他免疫細胞），下達消滅指令，讓體內的免疫細胞找到帶有這種特異性抗原的癌細胞然后清除。

       重要的是，每一個(gè)激活的、裝載腫瘤特異性抗原的樹(shù)突狀細胞都具有很大的乘數效應（multiplier effect），可動(dòng)員數百個(gè)T細胞和其他免疫細胞。因此，小劑量的此類(lèi)樹(shù)突狀細胞就可以動(dòng)員大規模、持久的免疫應答。同樣重要的是，DCVax-L是無(wú)毒的。在迄今為止的臨床研究中，長(cháng)達10多年和超過(guò)1000個(gè)療程的治療中沒(méi)有出現任何諸如化療涉及的**，也沒(méi)有發(fā)生治療相關(guān)的嚴重不良事件。

       DCVax-L目前正開(kāi)發(fā)用于GBM，這是最常見(jiàn)也是最致命類(lèi)型的原發(fā)性腦腫瘤。該病當前標準護理包括手術(shù)、放療和化療，從手術(shù)切除到復發(fā)的中位時(shí)間僅為6.9個(gè)月，中位生存期僅為14.9個(gè)月。在過(guò)去30年來(lái)，GBM患者的臨床結局幾乎沒(méi)有改善。近年來(lái)，GBM發(fā)病率呈上升趨勢，原因不明，迫切需要新的和更好的治療方法。

       *自2017年3月中期數據收集以來(lái)，截止2018年10月，更新數據繼續成熟，并表現出了鼓舞人心的患者生存。目前，該研究仍然保持設盲，所有中期數據均基于設盲的基礎上（合并治療組和對照組數據）。