1982年，具有開(kāi)創(chuàng )性意義的科幻電影《刀鋒戰士》首映。導演雷德利·斯科特借助電影的想象力，營(yíng)造了一個(gè)組織和器官再造，甚至人造人也司空見(jiàn)慣的世界。這部電影上映時(shí)間比人類(lèi)基因組第一版草圖的發(fā)布早18年，比克隆羊多利的誕生早14年?？梢哉f(shuō)，當時(shí)電影創(chuàng )作者對基因工程未來(lái)的發(fā)展方向和該技術(shù)隨之而來(lái)的倫理困境有著(zhù)驚人的先見(jiàn)之明。30多年后的今天，在我們需要的時(shí)候，可以像購物一樣，買(mǎi)到與我們基因序列相同的，可供替代我們身體某一部分的商品化的組織器官仍然只是科幻小說(shuō)里描寫(xiě)的場(chǎng)景。但是，向著(zhù)該方向的第一步已經(jīng)邁出。

       近年來(lái)，在細胞培養相關(guān)研究中，利用誘導多能干細胞(IPSCs)培養復雜的組織和器官取得了重大進(jìn)展。這些組織和器官雖然不完善，但已開(kāi)始顯示其自然對應物的結構和功能。自2008年以來(lái)，世界各地的研究人員陸續創(chuàng )造出了大腦、腎 臟、肝 臟、胰 腺、視網(wǎng)膜、氣管以及最新的腸道等身體部分的原始版本，這些組織工程器官是借助一種三維的細胞骨架結構實(shí)現的。

       類(lèi)器官研究領(lǐng)域里程碑事件盤(pán)點(diǎn)

       2008年，日本理化學(xué)研究所團隊通過(guò)誘導刺激神經(jīng)細胞，使其形成了有組織層次的團簇。

       2009年，Hubrech研究所報道，腸道干細胞可以形成類(lèi)細胞器。

       2010年，匹茲堡大學(xué)的研究人員在實(shí)驗室培養條件下設計了一個(gè)3D系統，用來(lái)模擬結腸癌干細胞的生長(cháng)模式。

       2011年，美國的臨床醫生為罹患癌癥的患者植入了人工氣管，而該氣管由癌癥患者自身的干細胞培育生長(cháng)而來(lái)。

       2012年，來(lái)自Mario Negri藥學(xué)研究所的團隊創(chuàng )造出了類(lèi)似腎 臟的器官，當該器官被移植到動(dòng)物體內時(shí)，可以發(fā)揮腎 臟的某些功能。

       2013年，奧地利科學(xué)院分子生物技術(shù)研究所培育創(chuàng )造出了具有復雜器官結構的大腦模型；日本橫濱的研究人員從皮膚干細胞中培育出了肝 臟的雛形；索克生物研究所的科學(xué)家采用干細胞誘導的方法，培養形成了類(lèi)似腎 臟外形結構的蘑菇狀組織團；哥本哈根大學(xué)的研究人員使胰 腺細胞呈樹(shù)狀結構生長(cháng)。

       2014年，辛辛那提兒童醫院醫療中心的科學(xué)家首次從干細胞中培育出具有功能的人類(lèi)腸道組織。

       隨之而來(lái)的醫學(xué)突破的潛力是顯而易見(jiàn)的。舉個(gè)例子來(lái)說(shuō)，體外培養的類(lèi)胰 腺器官能夠對血糖水平做出適當的反應，當被移植到糖尿病患者體內時(shí)，可能能夠恢復一定程度的胰島素功能，從而達到治療糖尿病的目的。

       然而，該技術(shù)短期內更有望對制藥研發(fā)產(chǎn)生更直接和深遠的影響。制藥公司目前在初始篩選發(fā)現可能有藥用價(jià)值的化合物方面已經(jīng)做到了令人難以置信的高效，但是到了臨床試驗階段，淘汰率及相關(guān)的花費消耗仍然居高不下。 造成這一藥物研發(fā)瓶頸的主要原因之一是，針對藥物靶標的測試往往只涉及了孤立的細胞-換句話(huà)說(shuō)，是一個(gè)二維系統，并不能真實(shí)反映人體的三維環(huán)境狀態(tài)。瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院的干細胞研究人員阿德里安·蘭加(Adrian Ranga)和尼古拉·格列夫斯基(Nikolche Gjorevski)表示，用3D器官或"原始器官"代替2D細胞培養，也可以減少監管機構在進(jìn)行臨床試驗之前需要的實(shí)驗動(dòng)物數量。而這恰恰也是藥物研發(fā)過(guò)程中另一高成本的來(lái)源。實(shí)際上，由于人體和動(dòng)物模型生理上存在某些根本的差異，采用動(dòng)物模型得出的實(shí)驗結果往往不正確，從而導致藥物研發(fā)的失敗。

       科學(xué)家最近在A(yíng)dvanced Drug Delivery Reviews（ADDR）雜志上撰文指出，"類(lèi)器官或原始器官不僅從結構和外形上高度模擬了其體內真實(shí)器官，而且還具備該人體器官的基礎功能，將極有可能從實(shí)驗室概念轉化為藥物研發(fā)過(guò)程的強有力工具。"該文章總結道，類(lèi)器官可以在化合物篩選和臨床試驗之間提供"缺失的聯(lián)系"：不僅可以作為試驗藥物在其靶器官的有效性測試的模型，而且還可以用來(lái)測試藥物的肝 臟**或胃腸道生物利用度等其他特性。

       今年10月，美國辛辛那提兒童醫院醫療中心的研究人員在Nature Medicine上發(fā)表文章，他們用生長(cháng)因子刺激來(lái)自成人皮膚和血液樣本中的誘導多能干細胞(IPSCs)，首次成功地在實(shí)驗室條件下誘導干細胞形成了具有功能的人腸道器官組織。結果表明，當移植到轉基因小鼠體內時(shí)，這些器官可以發(fā)育成熟，而不會(huì )引起免疫應答。結構上它們由粘膜襯里和肌肉層中的分化細胞組成，并且能夠發(fā)揮營(yíng)養吸收功能。該團隊首席研究員Michael Helmrath說(shuō)："這一研究支持了患者的特定細胞可以用來(lái)再生腸道的假設。"未來(lái)，患者可以接受來(lái)自自身干細胞的組織移植，以治療"可能導致腸道衰竭的疾病狀態(tài)"，但與此同時(shí)，用組織代替常規藥物篩選和動(dòng)物試驗"可能會(huì )縮短藥物研發(fā)所需時(shí)間"。

       甚至有跡象表明，隨著(zhù)技術(shù)的進(jìn)步和完善，將來(lái)組織工程培育的多種器官可以結合在一起，形成一個(gè)復雜的，"培養皿中的人體（human-in-a-dish）"系統，這無(wú)疑將更接近于人體內的環(huán)境。

       助力藥物毒理測試

       美國猶他州大學(xué)的研究人員David Grainger和Anna Astashkina 也在A(yíng)DDR中發(fā)文報告了由于**指標測試不合格導致的藥物研發(fā)失敗"仍然是臨床試驗和上市后監測階段藥物成本高消耗和淘汰率居高不下的主要原因之一"。他們指出，三維類(lèi)肝 臟器官的創(chuàng )建"是三維器官培養系統在藥物體外**預測方面應用的最成功案例之一"，他們進(jìn)一步補充說(shuō)道，即使是簡(jiǎn)單的"球體狀"肝 臟，也能提供關(guān)于肝 臟特異性代謝和毒理方面的有價(jià)值的信息。

       然而，這種方法仍然存在嚴重的局限性，如目前還沒(méi)有從這些體外器官類(lèi)似物研究中推斷人類(lèi)藥物劑量的標準方法，目前的技術(shù)還不能通過(guò)控制培養生長(cháng)條件，實(shí)現大規模類(lèi)器官的生產(chǎn)，以滿(mǎn)足高通量篩選的需求。盡管如此，劍橋大學(xué)Gurdon研究所的科學(xué)家Meritxell Huch表示，這項技術(shù)應用前景可期。今年早些時(shí)候，她因從成年小鼠干細胞中培育肝 臟器官方面的卓越工作成果而獲得了英國國家動(dòng)物研究中心的獎項，該獎項旨在鼓勵替代、改良和減少動(dòng)物實(shí)驗。Huch說(shuō)："通常情況下，研究一種潛在的治療肝 臟疾病的藥物化合物，每個(gè)實(shí)驗需要50只活動(dòng)物，因此測試1000種化合物需要5萬(wàn)只老鼠。""通過(guò)使用我們研發(fā)的肝 臟培養系統，我們可以用來(lái)自一只老鼠的細胞來(lái)測試1000個(gè)化合物，從而大大減少了動(dòng)物的使用量。"

       建立疾病模型

       與此同時(shí)，科學(xué)家們越來(lái)越多地使用器官培養的方法來(lái)建立病變組織，特別是惡性腫瘤的模型。許多研究團隊已經(jīng)描述了這些模型與2D細胞培養相比是如何產(chǎn)生明顯不同的藥物反應的。不久的將來(lái)，腫瘤對藥物治療的反應不僅可以在體外器官培養中被檢測評估，而且可以將這些器官植入活的有機體，從而在更真實(shí)的情景下得到檢驗。

       9月份，研究人員在Cell雜志上報道了他們是如何從血液循環(huán)中存在的腫瘤細胞中誘導培育出前列腺癌組織模型的。這些腫瘤細胞在病人體內保留了與前列腺癌細胞相同的特征。據該研究的領(lǐng)導者，美國斯隆·凱特林癌癥紀念中心的 Yu Chen稱(chēng)，這項研究成果可以克服前列腺癌研究中的主要障礙，即缺乏能夠模擬"人類(lèi)疾病多樣性"的體外研究模型。"通過(guò)從前列腺癌患者樣本中培養出這些腫瘤模型，我們能夠更詳細地研究腫瘤，并將應用不同藥物后腫瘤產(chǎn)生的反應和基因突變聯(lián)系起來(lái)。"

       業(yè)界專(zhuān)家在A(yíng)DDR的評論文章中指出，不管前景如何，在藥物研發(fā)中使用這些模型仍處于起步階段。未來(lái)能否在藥物研發(fā)領(lǐng)域更廣泛地實(shí)施這些生物器官模擬的方法，將取決于該技術(shù)方法是否可以達到像現有細胞系研究那樣的，可重復的一致性結果。

       資料來(lái)源：

       1.Advanced Drug Delivery Review

       2.Pubmed數據庫

       3.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/       

       筆者簡(jiǎn)介：劉佳寧，上海交通大學(xué)臨床醫學(xué)碩士，臨床醫生，研究方向：鎮痛鎮靜藥物的臨床應用，臟器保護作用機制及影響。