中國創(chuàng )新藥的競爭正在進(jìn)入一個(gè)新階段。新藥的數量在過(guò)去幾年中爆炸式增長(cháng)，并呈穩步上升趨勢。預計2018年至2020年將有15—20種新藥獲得批準，國內制藥業(yè)的核心焦點(diǎn)也逐漸從仿制藥轉向創(chuàng )新藥。與此同時(shí)，新興的國內制藥公司越來(lái)越多地將目光投向國際市場(chǎng)，直接與全球巨頭競爭開(kāi)發(fā)熱門(mén)靶點(diǎn)的藥物或直接成為在某個(gè)全新領(lǐng)域“first”。
其中，5種藥物最有希望，它們要么正在美國進(jìn)行III期臨床試驗，要么計劃進(jìn)行III期臨床試驗。它們分別是：
百濟神州的BGB-3111
億帆醫藥的F-627
貝達藥業(yè)的Ensartinib
和記黃埔醫藥的Volitinib
康弘藥業(yè)的Conbercept（康柏西普）
誰(shuí)將成為美國市場(chǎng)上第一個(gè)中國原創(chuàng )創(chuàng )新藥物？
BGB-3111
BGB-3111是百濟神州開(kāi)發(fā)的高選擇性BTK抑制劑，BTK是“B細胞受體信號通路”中的一個(gè)重要蛋白。這個(gè)信號通路對正常B細胞功能很重要，同時(shí)研究發(fā)現，有一類(lèi)具有B細胞特性的癌細胞生長(cháng)特別依賴(lài)持續的B細胞受體信號，因此，一旦BTK蛋白被抑制，信號中斷，這些癌細胞就會(huì )死亡。
BTK抑制劑的潛在市場(chǎng)是巨大的，目前市場(chǎng)上只有一種藥物Ibrutinib（伊布替尼）。它于2014年獲得FDA批準用于治療慢性淋巴細胞白血病，2017年8月獲得CFDA批準在國內上市。值得一提的是，其正式發(fā)布后的前9個(gè)月，全球銷(xiāo)售額已達到8.65億美元。憑借一系列令人眼花繚亂的成果，Ibrutinib正在成為一款“重磅炸 彈”式藥物。
而2017年10月31日，阿斯利康的第二代BTK抑制劑Acalabrutinib以超快速度獲得FDA批準上市，獲批的適應癥為既往至少接受過(guò)一線(xiàn)治療失敗的套細胞淋巴瘤患者。
在全球范圍內，BGB-3111是另一顆冉冉升起的新星，目前，BGB-3111正在測試3種不同的疾病[慢性淋巴細胞白血?。–LL）、小淋巴細胞性淋巴瘤（SLL）和濾泡淋巴瘤（FL）]。目前，其全球III期臨床試驗正在進(jìn)行中，據報道今年內有望提出上市申請，如果一切順利，BGB-3111很可能成為中國首個(gè)在美國上市的創(chuàng )新藥物。[1]
F-627
2016年，億帆醫藥收購了一家創(chuàng )新藥物研發(fā)公司DHY的53.6％股份。這一舉措使他們獲得后者的先進(jìn)的新藥發(fā)現和生產(chǎn)平臺以及臨床、臨床前階段的一系列創(chuàng )新大分子。其中，最有前途的是F-627，目前正在全球進(jìn)行III期試驗。
F-627被歸類(lèi)為第三代長(cháng)效G-CSF（粒細胞集落刺激因子）。與第一代和第二代相比，其雙特異性結構使其成為解決化療后腫瘤患者嚴重中性粒細胞減少問(wèn)題的首選。這使得其在競爭對手中站穩腳跟，F-627可能是的重組人G-CSF藥物。
目前，F-627已在全球20多個(gè)國家的38個(gè)國際中心開(kāi)展了III期臨床試驗，F-627三期臨床分04和05方案，分別跟安慰劑和安進(jìn)Neulasta做比較。04方案實(shí)驗結果的成功，顯示有效性?xún)?yōu)于安慰劑，而安全性達到預期。而05方案是非劣效實(shí)驗于，10月2日完成招募[2]，只要證明療效不比Neulasta差，即在一定的上下區間內均可，均符合非劣效標準，獲批概率就很高。
F-627的直接競爭對手是安進(jìn)的Neulasta。在確保相同的質(zhì)量和功效時(shí)，F-627在劑量方便，價(jià)格等方面具有一些優(yōu)勢。而目前，Neulasta的全球銷(xiāo)售額超過(guò)46億美元，占整個(gè)市場(chǎng)的70％。根據第三方預測，F-627預計全球將達到10億美元。
Ensartinib
貝達藥業(yè)的Ensartinib是一種ALK抑制劑。根據醫學(xué)雜志《Clinical Cancer Research》發(fā)布Ensartinib的I/II期臨床數據[3]：針對新確診的ALK+肺癌患者，有效率高達80%；針對老藥克唑替尼耐藥的患者，有效率也高達69%。
針對非小細胞肺癌目前正在美國進(jìn)行III期臨床試驗，針對于國內市場(chǎng)的，據報道有望作為二線(xiàn)治療方式于2019年上市，Ensartinib將成為中國耐藥患者的唯一選擇。毫無(wú)疑問(wèn)，面對Crizotinib（克唑替尼）不斷增長(cháng)的銷(xiāo)量，Ensartinibi的市場(chǎng)份額預計也會(huì )迅速增加。到2020年底，Ensartinib預計將成為中國ALK抑制劑市場(chǎng)的主要競爭者。
Volitinib（沃利替尼）
由和記黃埔醫藥和阿斯利康共同開(kāi)發(fā)的Volitinib是一種選擇性c-Met抑制劑，c-Met是一個(gè)原癌基因，其信號傳導在多種癌癥中調控失常。因此成為癌癥靶向治療的常用靶點(diǎn)之一。
目前，還沒(méi)有成功進(jìn)入全球市場(chǎng)的c-Met抑制劑，主要因其在選擇目標人群和嚴重**方面的原因。Volitinib有可能成為世界上第一個(gè)高選擇性c-met靶向藥物。
經(jīng)過(guò)多年的臨床探索，Volitinib已經(jīng)確定了其可能的靶區群，包括EGFR-TKI治療后的耐藥性非小細胞肺癌患者和由c-Met基因驅動(dòng)的腫瘤患者。2017年7月，和記黃埔醫藥和阿斯利康推出了一項針對乳頭狀腎細胞癌的國際多中心III期試驗。
值得一提的是，Volitinib和奧希替尼組合在非小細胞肺癌中的療效優(yōu)于單獨使用兩種藥物。在患有非小細胞肺癌的大量患者群體之后，毫無(wú)疑問(wèn)，Volitinib將從聯(lián)合治療中獲得更多收益。
Conbercept（康柏西普）
Conbercept作為抗VEGF融合蛋白，是中國首個(gè)獲得世界衛生組織國際通用名的擁有全自主知識產(chǎn)權的生物1類(lèi)新藥。
2016年10月，FDA批準眼科注射Conbercept在美國對年齡相關(guān)性黃斑變性患者進(jìn)行III期臨床試驗，這意味著(zhù)Conbercept豁免了第一階段和第二階段的測試，直接進(jìn)入美國市場(chǎng)的第三階段。
Conbercept國際化的一個(gè)非常重要的里程碑是，2017年10月，成都康弘投入2.28億美元與一家美國CRO公司合作開(kāi)展第三期臨床試驗，進(jìn)一步證明了其進(jìn)軍國際市場(chǎng)的決心。目前的臨床試驗正在順利進(jìn)行。
Conbercept于2014年國內上市，填補了中國眼底黃斑變性藥物的空白。進(jìn)入市場(chǎng)僅兩年后，其銷(xiāo)售額已達到7000萬(wàn)美元。然而，Conbercept目前占中國市場(chǎng)份額的比例不到50％，目標人口的比例不足1％，但Conbercept已于2017年7月通過(guò)國家藥品定價(jià)談判進(jìn)入中國醫療保險范圍，這無(wú)疑將進(jìn)一步提升Conbercept收入。預計2019年該藥的銷(xiāo)售總額將達到2億美元。
2017年5月，Conbercept獲得了新的適應癥批件，pmCNV [繼發(fā)于病理性近視(PM)的脈絡(luò )膜新生血管(pmCNV)引起的視力下降]，增加了另外200萬(wàn)目標患者人群。為了向前邁進(jìn)一步，Conbercept還在國內進(jìn)行了RVO（視網(wǎng)膜血管閉塞）和DME（糖尿病黃斑水腫）III期臨床試驗，預計分別最快將在2018年和2019年完成。到那時(shí)，Conbercept的中國目標總患者將超過(guò)1000萬(wàn)。
市場(chǎng)需求、技術(shù)進(jìn)步、人才積累、政策和資本這些是國產(chǎn)創(chuàng )新藥發(fā)展的基礎，政策和大環(huán)境的積極向好，國內制藥企業(yè)實(shí)力的進(jìn)一步增強，越來(lái)越多的國內藥企敢于走出國門(mén)，搶灘國際醫藥市場(chǎng)，爭取更大國際市場(chǎng)份額，“五馬闖關(guān)”從一個(gè)側面反映出國內制藥市場(chǎng)從仿制藥逐步向原研藥的進(jìn)步。
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