10月19日，紐約癌癥研究所（CRI，Cancer Research Institute）再次公布《全球腫瘤免疫治療發(fā)展趨勢》調查報告，發(fā)表于《Nature Reviews Drug Discovery》期刊。在1年內，腫瘤免疫治療全球項目數增加67％，靶點(diǎn)數增加50％，有臨床開(kāi)發(fā)項目的企業(yè)與機構數增加42%，腫瘤免疫治療蓬勃發(fā)展。
2011年ipilimumab獲批用于黑色素瘤治療，標志著(zhù)腫瘤免疫治療革命的開(kāi)始，并逐漸改變著(zhù)癌癥治療范式。目前為止，已有11種新的腫瘤免疫療法獲批，并成為多種癌癥的治療標準。
紐約癌癥研究所作為一家致力于癌癥免疫治療研究超過(guò)65年的非營(yíng)利組織，曾在2017年在對全球腫瘤免疫治療現狀進(jìn)行了全面調查（Ann.Oncol.29,84-89；2017）。時(shí)隔一年，再次開(kāi)展了大規模調查。在本報告中，研究小組對這兩項調查進(jìn)行了比較，并對全球腫瘤免疫治療趨勢進(jìn)行了縱向分析。
趨勢一：全球腫瘤免疫研發(fā)項目增長(cháng)迅速，達67％。
過(guò)去一年（2017年9月--2018年9月），全球免疫治療的研發(fā)項目增加了67％（2031項（2017年）vs 3394項（2018年））。根據不同的作用機制可將免疫治療藥物分為六類(lèi)：
• 靶向T細胞免疫調節劑（例如，PD1或CTLA4的單克隆抗體）；
• 其他免疫調節劑（例如，TLR或干擾素-α/β受體1（IFNAR1）的激動(dòng)劑）；
• 腫瘤**（例如，卡介苗（BCG）**）；
• 細胞療法（例如，嵌合抗原受體（CAR）或T細胞受體（TCR）T細胞療法）；
• 溶瘤病毒（例如，T-vec）；
• CD3靶向雙特異性抗體（例如，blinatumomab）。
在六大不同類(lèi)別免疫療法中，細胞治療研發(fā)增速最快，達到113％，而溶瘤病毒只增加了16％，增長(cháng)緩慢。同時(shí)，細胞療法已超過(guò)腫瘤**，成為的腫瘤免疫法，在研項目數達到864個(gè)，占所有腫瘤免疫項目的25％。此外，臨床前藥物增加97％（1067 vs 2107），臨床階段藥物增長(cháng)34％（964 vs 1287），表明基礎和臨床前創(chuàng )新研究不斷增加。
圖1 免疫療法項目趨勢（截止2018年9月）
趨勢二：417個(gè)靶點(diǎn)，靶點(diǎn)更多，研發(fā)集中度有所降低。
目前全球腫瘤免疫治療項目中有417個(gè)靶點(diǎn)。過(guò)去一年，免疫治療靶點(diǎn)數增加50％（附表）。有趣的是，2017年一半的研發(fā)項目集中在前23個(gè)靶點(diǎn)，但2018年，一半的研發(fā)項目集中在前48個(gè)熱門(mén)靶點(diǎn)（附表）。通常，一個(gè)靶點(diǎn)有藥物獲批，相應的研發(fā)項目數將會(huì )減少（圖2）。例如，盡管2018年細胞療法數量增加了113％，但CD19靶向細胞療法僅增加了37％。相反，靶向新抗原的藥物（通過(guò)個(gè)體患者腫瘤的生物信息學(xué)分析確定的靶標）的在研數量在1年內增加了133％。腫瘤免疫治療靶點(diǎn)數量的增加可能導致未來(lái)更多免疫療法獲批。值得注意的是，非特異性腫瘤相關(guān)抗原（TAA）藥物實(shí)際數量是減少的，這表明該領(lǐng)域正朝著(zhù)更精確的方向發(fā)展（圖3）。
圖2 免疫療法top15靶點(diǎn)
圖3 非特異性腫瘤相關(guān)抗原項目趨勢
趨勢三：更多組織腫瘤免疫治療藥物進(jìn)入開(kāi)發(fā)。
2017年9月，461個(gè)組織（包括藥企和機構）的964個(gè)腫瘤免疫藥物進(jìn)入臨床階段（含已完成臨床）；一年后，655個(gè)組織在進(jìn)行1287個(gè)臨床藥物開(kāi)發(fā)，意味著(zhù)臨床階段藥物數量增加34％情況下，正在開(kāi)展藥物臨床開(kāi)發(fā)的企業(yè)與機構數增加42％（圖4）。對照臨床項目排名前15的企業(yè)機構，發(fā)現1年內新增36種新藥，增加20％。更重要的是，Big Pharma仍占據著(zhù)臨床項目的主導地位，項目數前8位均由其主導。4個(gè)科研機構進(jìn)入臨床項目排名前15，其中三家是中國機構，分別是分別為深圳市免疫基因治療研究院、301醫院和第三軍醫大學(xué)第一附屬醫院，中國機構表現不俗，得益于國內細胞治療蓬勃發(fā)展【譯者注】。
圖4 Top15免疫療法企業(yè)與機構
通過(guò)新的調查分析，在1年內，腫瘤免疫治療全球項目數量增加了67％，靶點(diǎn)增加了50％，正在開(kāi)展藥物臨床開(kāi)發(fā)的企業(yè)與機構數增加42%。這種巨大的增長(cháng)表明了我們對腫瘤免疫治療藥物開(kāi)發(fā)的強烈熱情和信心。
研究小組認為這種樂(lè )觀(guān)態(tài)度是合理的。首先，自前一次調查以來(lái)（2017年），一年內共有10個(gè)項目獲得FDA批準，包含兩項CART療法，8項PD1和PDL1抗體藥物，以及一項CD3靶向雙特異性抗體。
其次，自2011年以來(lái)，新的免疫療法不僅成為15種癌癥類(lèi)型的標準療法，也成為黑素瘤，肺癌和腎癌的一線(xiàn)療法，免疫療法成為癌癥治療的支柱之一。
第三，免疫療法，如抗PD1和抗PDL1劑，也正迅速進(jìn)入美國，歐洲和日本以外的主要市場(chǎng)，例如，中國最近批準了nivolumab和pembrolizumab。
最后，大量臨床研究證明，免疫療法為患者帶來(lái)了持久的生存益處，實(shí)現了某些癌癥患者治愈的希望。但，我們在將潛在癌癥免疫學(xué)成功轉化為癌癥免疫療法時(shí)需要謹慎。最近評估吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）抑制劑的多項III期研究的失敗或終止，提醒我們，藥物開(kāi)發(fā)是一項非常冒險的嘗試。展望未來(lái)，科學(xué)證據應該主導腫瘤免疫治療藥物開(kāi)發(fā)。例如，所有符合條件的癌癥試驗都應采用生物標志物來(lái)篩選那些最有可能從正確的新型癌癥免疫療法中獲益的患者。此外，相關(guān)研究應程度地整合到所有臨床試驗中，以便我們可以從成功和失敗的臨床試驗中學(xué)習，這將使每個(gè)臨床試驗和每個(gè)患者志愿者為我們追求治療癌癥做出更多貢獻。
附表：在研管線(xiàn)靶點(diǎn)統計
作者簡(jiǎn)介：惟醫，醫藥行業(yè)從業(yè)者，關(guān)注醫藥政策、企業(yè)和產(chǎn)品動(dòng)態(tài)，把握趨勢，發(fā)現價(jià)值。擅長(cháng)藥物遞送項目評估，已發(fā)表多篇相關(guān)文章。
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