血友病是一種X連鎖的單基因隱性遺傳病。它的特征是血液凝結級聯(lián)反應受到破壞。在A(yíng)型血友病中，凝血因子VIII（FVIII）缺失，而B(niǎo)型血友病中因子IX（FIX）缺失，導致失控的出血事件。關(guān)節內和肌肉內出血是最常見(jiàn)的臨床癥狀。重復關(guān)節出血會(huì )導致永久性關(guān)節損傷，關(guān)節疼痛和活動(dòng)幅度受限，嚴重影響患者生活質(zhì)量。
治療血友病的藥物類(lèi)型正在出現顯著(zhù)變化，基因療法和蛋白工程學(xué)的進(jìn)展帶來(lái)了潛在的創(chuàng )新療法。今年早些時(shí)候，《Nature Reviews Drug Discovery》對血友病的藥物現狀和未來(lái)進(jìn)行了盤(pán)點(diǎn)，在這篇文章中，藥明康德的微信團隊將與讀者分享這篇盤(pán)點(diǎn)中的精彩內容。
血友病的現有療法
凝血因子替換療法挽救了很多血友病患者的生命。目前替換療法使用的凝血因子可以是重組蛋白，或者是從血漿中提取的凝血蛋白。它們可以作為預防療法或者在出血事件發(fā)生時(shí)作為急性療法。重組FVIII和FIX可以具有和血漿中提取的凝血因子類(lèi)似的半衰期，或者延長(cháng)的半衰期（EHL），延長(cháng)的半衰期能夠讓患者接受治療的頻率降低。例如，拜耳（Bayer）公司在今年8月獲得FDA批準上市的Jivi（BAY94-9027）就是一種通過(guò)聚乙二醇修飾延長(cháng)半衰期的重組FVIII。在臨床試驗中，它的半衰期是對照組的1.4倍。
雖然大多數血友病患者的癥狀可以被替換缺失的凝血因子控制，但是患者體內出現替換因子抑制劑（對藥物產(chǎn)生的抗體）是替換療法可能出現的最嚴重的并發(fā)癥之一。體內產(chǎn)生抑制劑的患者需要接受免疫耐受誘導（ITI）療法，用高水平的凝血因子讓抑制劑飽和。但是如果ITI不適用或者失效，患者可以接受旁路制劑的治療：例如重組凝血因子VIIa（NovoSeven；諾和諾德）或者抗抑制劑凝血復合體（FEIBA，夏爾）。它們可以直接激活因子X(jué)，從而繞過(guò)對FVIII和FIX的需求。
去年11月，羅氏研發(fā)的Hemlibra（emicizumab）獲得FDA批準上市。這是接近20年來(lái)第一款治療產(chǎn)生FVIII抑制劑的A型血友病患者的新療法。Hemlibra是一種雙特異性抗體，它能夠模擬FVIII的功能，將凝血因子IXa和X結合在一起。Hemlibra不但是第一款獲批的皮下注射血友病療法，而且是首款治療血友病的非凝血因子療法。今年10月，FDA批準Hemlibra用于治療不含FVIII抑制劑的A型血友病患者，大幅度拓展了適用于接受Hemlibra治療的患者范圍。與FVIII替換療法相比，Hemlibra不但可能更有效地降低出血風(fēng)險，而且可以給患者提供在每周、每?jì)芍?，和每四周接受皮下注射的選擇，這大幅度提高了患者接受治療的靈活性。
血友病的在研療法之一，基因療法
目前有幾種在研基因療法試圖恢復內源FVIII和FIX的表達，從而減少出血事件?；虔煼ǖ膬?yōu)勢在于它們可以減少接受預防性因子替換療法的頻率，甚至完全消除預防性因子替換療法的需求。
治療血友病的基因療法可以分為兩種，一種利用AAV載體幫助在患者體內表達缺失的FVIII或者FX。例如BioMarin公司開(kāi)發(fā)的valoctocogene roxaparvovec（BMN270）通過(guò)AAV載體幫助在肝細胞中表達FVIII。該療法在臨床1/2期試驗中能夠將患者年出血率降低97%，而且患者FVIII用量平均減少96%。Spark Therapeutics公司類(lèi)似的基因療法SPK-8011在1/2期臨床試驗中也將A型血友病患者年出血率降低了97%，并且患者的FVIII需求降低了97%。Spark公司與輝瑞（Pfizer）公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的SPK-9001在治療B型血友病患者的1/2期臨床試驗中也表現處良好療效，將患者年出血率降低了98%。
能夠顯著(zhù)降低患者的出血率并且消除因子替代療法的需求，對患者來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是改變他們生活的好消息。不過(guò)這種基因療法也有它自己的風(fēng)險，通常對于產(chǎn)生FVIII和FIX抑制劑的患者來(lái)說(shuō)，這些基因療法并不適用。不過(guò)Spark公司已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一種針對攜帶FVIII抑制劑患者的新型AAV基因療法，這種名為SPK-8016的基因療法已經(jīng)獲得FDA的IND批準。另外，對AAV載體的免疫反應可能降低免疫療法的療效，并且讓患者通常無(wú)法第二次接受基因療法。
另一種基因療法試圖使用基因編輯手段，糾正患者體內編碼FVIII或FX的基因上的錯誤，從而達到恢復凝血因子表達的目的。目前Sangamo Therapeutics公司基于鋅指核酸酶的SB-FIX療法已經(jīng)獲得批準進(jìn)行1/2期臨床試驗。
在研療法之二，非凝血因子，非基因療法
Bioverativ公司正在開(kāi)發(fā)一種雙特異性抗體，用于治療A型血友病患者（該公司已被賽諾菲收購）。Apitope公司正在開(kāi)發(fā)一種抗原特異性免疫療法（ATX-F8-17），用于治療產(chǎn)生FVIII抑制劑的A型血友病患者。這些產(chǎn)品都處于研發(fā)初期。
Alnylam和賽諾菲公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的fitusiran是一種siRNA療法。它靶向抗凝血酶III（ATIII），這是一個(gè)內源性凝血抑制劑。通過(guò)降低ATIII的生成，fitusiran可以提高血液的凝結能力。與Hemlibra一樣，fitusiran也可以通過(guò)皮下注射施藥。而與Hemlibra不同的是，fitusiran的適用性更為廣泛，它可以用于治療A型和B型血友病患者，不管他們有沒(méi)有生成凝血因子抑制劑。目前，fitusiran在2/3期臨床試驗中接受檢驗。
與之相似的策略是靶向組織因子途徑抑制劑（TFPI）的在研療法，它們也可以用于治療A型和B型患者，不需考慮抑制劑生成問(wèn)題。目前領(lǐng)先的在研療法是諾和諾德的concizumab，它是一種人源化單抗，通過(guò)抑制TFPI來(lái)提高凝血酶的生成。它目前在2期臨床試驗中接受檢驗，結果有望在今年年底或明年初公布。
延長(cháng)凝血因子半衰期的新技術(shù)探索
目前有多種技術(shù)可以延長(cháng)凝血因子的半衰期，其中包括聚乙二醇修飾（使用這一技術(shù)的產(chǎn)品包括夏爾治療A型血友病的Adynovate/Adynovi）或蛋白融合（使用這一技術(shù)的產(chǎn)品包括Bioverative公司治療A型血友病的Eloctate/Elocta和CSL Behring治療B型血友病的的Idelvion）。但是不管使用哪種蛋白工程技術(shù)，試圖延長(cháng)FVIII半衰期的努力至今效果都不太理想。有些患者仍然每隔一天就需要接受這些EHL產(chǎn)品的注射。與之相反，FIX的半衰期可以通過(guò)聚乙二醇修飾和蛋白融合得到顯著(zhù)延長(cháng)，有些患者每10-14天才需要接受一次注射。
諾和諾德的N8-GP是聚乙二醇修飾的重組FVIII蛋白，它處于3期臨床開(kāi)發(fā)中。N8-GP在3期臨床試驗中作為每隔四天注射一次的預防性療法，可以將患者的年出血率降低96%。
現在各個(gè)公司開(kāi)始探索聚乙二醇修飾和蛋白融合以外的延長(cháng)凝血因子半衰期的技術(shù)，例如Bioverativ/Amunix聯(lián)合開(kāi)發(fā)的治療A型血友病的BIVV001和治療B型血友病的BIVV002，延長(cháng)半衰期所使用的方法為Amunix公司開(kāi)發(fā)的創(chuàng )新XTEN蛋白修飾方法。Bioverativ公司在今年10月公布的最新1/2a期臨床數據表明，BIVV001能夠將FVIII的半衰期延長(cháng)到37個(gè)小時(shí)，是通常重組FVIII的四倍（9.1小時(shí)）。這意味著(zhù)患者可能只需每隔一周或更長(cháng)時(shí)間才需要接受一次注射。
延長(cháng)半衰期的技術(shù)同時(shí)被用在旁路制劑上。OPKO公司在研發(fā)的OPK88005是一種在肽鏈C末端進(jìn)行修飾的因子VIIa，它可以用于預防性治療表達凝血因子抑制劑的A型和B型血友病患者。目前它在2a期臨床試驗中接受檢驗。
Rani Therapeutics和夏爾公司在檢測使用Rani公司的Pill技術(shù)開(kāi)發(fā)口服FVIII，但是這種方法的效率和生物利用率仍然未知。
展望未來(lái)
凝血因子替代療法是目前市場(chǎng)上血友病療法的絕對主流，占據2017年總銷(xiāo)售額的99.9%以上。據專(zhuān)家預測，它們仍然是主要的血友病療法，不過(guò)今后十年
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