肝癌是全球第二大癌癥相關(guān)死因，每年奪去70萬(wàn)人的生命，超過(guò)一半的肝癌病例都在中國。大多數肝癌患者因發(fā)現得太晚而無(wú)法治愈。
不過(guò)，最近一項新的研究為早期發(fā)現肝癌帶來(lái)了希望，也為治療提供了新的靶點(diǎn)。
近日發(fā)表在《細胞與發(fā)育生物學(xué)前沿》上的研究顯示，在癌前肝硬化患者中，糖酵解酶的表達顯著(zhù)增加。這種增加與肝細胞癌（肝癌的主要類(lèi)型）發(fā)生風(fēng)險的顯著(zhù)增加相關(guān)，并可能成為一個(gè)生物標志物來(lái)識別那些有肝癌風(fēng)險的人。
研究人員解釋說(shuō):“我們知道，90%的肝細胞癌病例始于肝硬化。因此，通過(guò)確定肝硬化進(jìn)展到癌癥的時(shí)間，我們可以改善早期檢測和治療--通過(guò)外科手術(shù)、化療和放療，也可能通過(guò)新的治療手段實(shí)現逆轉。”
▲癌細胞代謝變化
在肝硬化中，肝炎（乙肝、丙肝）病毒、酒精或肥胖引起的慢性損害導致肝內結疤和再生結節的形成。這些再生結節中的細胞更新非?？?，加上遺傳損傷的積累，最終會(huì )產(chǎn)生癌細胞。研究者開(kāi)始尋找可以預測癌變的肝硬化細胞的特征。
近一個(gè)世紀以來(lái)，科學(xué)家們已經(jīng)認識到癌細胞改變了它們產(chǎn)生能量的方式。通常情況下，人體主要利用氧氣從大量的營(yíng)養物質(zhì)--糖、脂肪、蛋白質(zhì)及其中間體--中獲取能量。但是，細胞不需要氧氣也能從糖中提取能量。這種被稱(chēng)為糖酵解的厭氧過(guò)程會(huì )產(chǎn)生乳酸，在劇烈運動(dòng)時(shí)“燃燒”我們的肌肉，同時(shí)也被癌癥用來(lái)作為它們生長(cháng)的補給。
“與幾乎所有癌癥一樣，高度增殖的肝癌細胞似乎重新調整了能量代謝，使之趨向糖酵解，而與氧氣供應無(wú)關(guān)。”
這種被稱(chēng)為“Warburg效應”的葡萄糖代謝變化的原因仍不清楚，但炎癥被認為發(fā)揮了作用。
“鑒于肝硬化是一個(gè)炎癥過(guò)程，我們決定看看肝硬化細胞中是否已經(jīng)存在糖酵解的代謝轉變，以及這能否預測肝硬化發(fā)展為肝細胞癌。”
▲肝硬化細胞中存在癌癥代謝改變
研究者分析了隨訪(fǎng)10多年的肝活檢患者的正常肝組織標本、肝硬化標本和癌性肝標本。
“為了全面了解肝細胞癌和癌前階段的能量代謝變化，我們檢測了參與糖酵解和其他代謝途徑的基因編碼酶的表達。”
他們發(fā)現與糖酵解相關(guān)的基因，包括己糖激酶2 (HK2)，醛糖激酶A (ALDOA)和丙酮酸激酶M2 (PKM2)，不僅在肝細胞癌標本中高度表達，而且在肝硬化標本中也比正常肝組織標本高。
“換句話(huà)說(shuō)：糖酵解的轉變發(fā)生在癌前階段。”
更引人注目的是，糖酵解相關(guān)基因的表達水平與“肝硬化發(fā)展為肝細胞癌”呈正相關(guān)，也與活檢時(shí)已經(jīng)患有肝癌的患者的不良預后正相關(guān)。
這表明，糖酵解酶的表達可以作為一種新的生物標志物來(lái)預測肝硬化患者未來(lái)發(fā)展的風(fēng)險。
▲關(guān)于早期檢測
研究小組強調，這項研究只是初步的，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定這些基因表達的變化是否被證實(shí)為糖酵解活性的變化。
然而，這些發(fā)現揭示了一種通過(guò)早發(fā)現和早治療來(lái)提高肝癌生存率的潛在方法。研究者認為，肝硬化細胞中糖酵解表達譜的轉變甚至可能成為新的肝癌治療的目標。
“目前正在進(jìn)行臨床試驗，來(lái)研究他汀類(lèi)藥物（用于預防心血管疾?。Ω斡不颊甙l(fā)展為肝癌或手術(shù)切除后肝癌復發(fā)的影響。”研究者稱(chēng)，通過(guò)阻斷膽固醇合成，他汀類(lèi)藥物很可能因為這些化學(xué)路徑重疊而抑制糖酵解。
“如果這些試驗表明他汀類(lèi)藥物的確可以降低肝癌的風(fēng)險，則還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定抑制肝硬化細胞中的糖酵解是否有作用。”
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