近兩年，禮來(lái)在阿爾茨海默氏癥（AD）后期藥物開(kāi)發(fā)工作中經(jīng)歷了一系列的挫折，包括semagacestat、solanezumab以及l(fā)anabecestat的失敗。如果該領(lǐng)域看起來(lái)沒(méi)有合理的機會(huì )繼續取得進(jìn)展的話(huà)，禮來(lái)似乎已經(jīng)表明，該公司現在已準備好提前退出BACE抑制劑的研發(fā)。
日前，禮來(lái)公司終止了一項正在進(jìn)行阿爾茨海默治療的BACE抑制劑臨床研究，該研究將BACE抑制劑與能夠和大腦淀粉樣沉積物結合的單克隆抗體聯(lián)用，評估治療效果。禮來(lái)沒(méi)有公布具體細節，僅指出藥物為L(cháng)Y3202626（BACE IV），單克隆抗體藥物為L(cháng)Y3002813（N3pG mAb）。禮來(lái)研發(fā)交流顧問(wèn)Nicole Hebert通過(guò)電子郵件表示，上述藥物組合被列入TRAILBLAZER-ALZ研究中的一部分，該研究還評估了單獨使用N3pG治療阿爾茨海默病的效果。
LY3202626是一種針對BACE1的有效小分子抑制劑。BACE1是一種β-分泌酶，其切割APP蛋白以釋放C99片段，C99隨后被γ-分泌酶切割期間產(chǎn)生各種Aβ肽。BACE抑制的基本原理是它代表了淀粉樣蛋白級聯(lián)的上游干擾。這種治療方法被設想為長(cháng)期維持療法，在初始一輪免疫療法后限制Aβ產(chǎn)生，去除現有的淀粉樣沉積物。
LY3002813是從小鼠mE8-IgG2a開(kāi)發(fā)的人源化IgG1單克隆抗體。該抗體識別Aβ（p3-42），一種在淀粉樣斑塊中聚集的焦谷氨酸形式的Aβ。治療開(kāi)發(fā)中的大多數Aβ抗體結合各種可溶性或不溶性物質(zhì)，但對沉積的淀粉樣斑塊具有低親和力。LY3002813靶向沉積的斑塊本身，清除腦中現有的淀粉樣蛋白負荷，而不僅僅是防止新斑塊的沉積或現有斑塊的生長(cháng)。一些先前的斑塊結合抗體已被遺棄，因為它們在大腦中引起微出血。據報道，mE8抗體可清除小鼠斑塊而不會(huì )引起微出血。
Hebert表示，“此次禮來(lái)公司決定放棄該BACE抑制劑的研發(fā)是基于幾個(gè)因素，包括禮來(lái)和其他公司在BACE抑制劑研發(fā)過(guò)程中獲得的全部安全性和有效性數據。在這樣的背景下，將BACE IV納入本研究以來(lái)，潛在的風(fēng)險/收益已經(jīng)發(fā)生變化。雖然我們將繼續進(jìn)行N3pG作為單藥治療與安慰劑對照的臨床試驗，但遺憾的是，這種BACE IV的聯(lián)合使用給藥方案不適用于患者。”
阿爾茨海默病和其他形式的癡呆已成為一個(gè)日益增長(cháng)的醫療保健問(wèn)題。在美國，阿爾茨海默病是第6大死因，也是65歲以上人群死亡的第5大死因。預計到2050年，全球患者人數將達到1.135億。該領(lǐng)域是市場(chǎng)、最缺乏有效療法的嚴重疾病，也是給患者和看護者帶來(lái)的沉重壓力成為社會(huì )負擔最重的疾病之一。淀粉樣蛋白β多肽（Aβ）是導致阿爾茨海默癥的罪魁禍首，其阻斷神經(jīng)元之間的傳遞，最終導致神經(jīng)元死亡。
BACE1（一種分泌酶）是參與生成Aβ的關(guān)鍵酶，該β多肽沉積于阿爾茨海默氏病相關(guān)的胞外淀粉樣斑塊中。但幾種清除粉狀蛋白的藥物（BACE抑制劑）都未能在臨床試驗中顯示出任何療效。尤其是禮來(lái)的solanezumab（一種單克隆抗體，結合淀粉樣蛋白-β肽），可以說(shuō)是竭盡全力，在失敗兩個(gè)三期臨床后又開(kāi)始了第三個(gè)針對最可能觀(guān)測到療效的中重度、β淀粉樣蛋白異?；颊?，并在試驗中間改變臨床終點(diǎn)，但依然沒(méi)有擺脫失敗命運。
但禮來(lái)并不是唯一一個(gè)在BACE領(lǐng)域或阿爾茨海默氏癥的研發(fā)中遇到挫折的藥企。默沙東公司的BACE1抑制劑verubecestat獲得了負面的中期評估報告，導致該公司最終直接終止了該藥物的3期臨床研究。強生在今年5月也宣布終止了BACE抑制劑atabecestat的II/III期研究，原因是觀(guān)察到了該藥物會(huì )導致嚴重的肝酶升高，藥物本身的風(fēng)險/收益不理想。
事實(shí)上，BACE和Aβ這兩個(gè)靶點(diǎn)都是阿爾海默病研發(fā)失敗的重災區，也使得業(yè)內對該假說(shuō)產(chǎn)生了質(zhì)疑。幾種BACE抑制劑的中期和晚期失敗與阿爾茨海默氏癥領(lǐng)域的趨勢相呼應，其中表現出早期承諾的藥物最終在第3階段崩潰。不過(guò)，百健和衛材的抗Aβ原纖維抗體BAN2401藥物2期臨床試驗的積極數據又給該領(lǐng)域的研究人員帶來(lái)了信心。兩家公司共同發(fā)布聲明，BAN2401可能會(huì )減緩阿爾茨海默癥患者認知能力下降的速度，并逆轉大腦蛋白質(zhì)的形成導致的神經(jīng)退行性變化。
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