這項研究成果以“Insights into pathogenesis of five novel GCK mutations identified in Chinese MODY patients”為題發(fā)表在《Metabolism》雜志上。
糖尿病分型與MODY
2017年，國際糖尿病聯(lián)合會(huì )（IDF）發(fā)布了第八版糖尿病地圖。數據顯示，去年，全球20-79歲的糖尿病患者數量已達4.25億,。如果不采取任何措施，到2045年，全球糖尿病患者數量將增加至近7億。
據IDF的報告介紹，糖尿病有3種主要類(lèi)型：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病。其中，1型糖尿病可影響任何年齡段的人群，但常發(fā)生在兒童或年輕人；2型糖尿病是最常見(jiàn)的糖尿病類(lèi)型，多發(fā)生于成年人，但在兒童和青少年人群中日漸增多；妊娠期糖尿病對母嬰健康都有嚴重影響，母親和孩子未來(lái)患2型糖尿病的風(fēng)險均增加。
除以上3種主要的類(lèi)型外，IDF還總結了兩類(lèi)較少見(jiàn)的糖尿病類(lèi)型：1）單基因糖尿?。╩onogenic diabetes）；2）繼發(fā)性糖尿?。╯econdary diabetes，）。其中，單基因糖尿病是由單個(gè)基因突變所致。研究發(fā)現，約有1%-5%的糖尿病病例屬于單基因糖尿病，典型例子包括新生兒糖尿?。╪eonatal diabetes mellitus）以及青少年成人起病型糖尿?。╩aturity-onset diabetes of the young，MODY）。
MODY發(fā)病年齡一般小于25歲，迄今為止至少有13種類(lèi)型，其發(fā)病年齡與1型糖尿病相近，而臨床表現與2型糖尿病相似，因此，臨床表型的重疊導致MODY極易被誤診。根據MODY患病率推算，中國MODY患病人數已超過(guò)百萬(wàn)或達幾百萬(wàn)。但是，全國性MODY的遺傳流行病學(xué)調查尚未展開(kāi)，95%以上的內科醫生不認識MODY，這就導致了中國90%以上的MODY被誤診、誤治。
基因檢測為MODY診斷方式
MODY屬于常染色體遺傳病，發(fā)病原因源于基因突變因此，對MODY患者確診必須進(jìn)行基因檢測。據悉，歐洲MODY的基因檢測和診斷處于國際領(lǐng)先水平，有全面、系統的全國性登記研究中心。而在中國，MODY的基因診斷以及全國性的登記研究仍較匱乏。
醫生沒(méi)有基因數據，憑借經(jīng)驗判斷，常常會(huì )出現誤診或漏診的情況，例如一些青少年發(fā)病的MODY患者被誤診為1型糖尿病，接受本不需要的胰島素治療。精確的基因診斷意味著(zhù)后續的個(gè)體化治療和預后，這對于患者及其家庭有著(zhù)重大意義。因此，我們必須尋找中國人自己的致病基因，解決基因診斷與分型，才能實(shí)現個(gè)體化治療，并為其家屬提供遺傳風(fēng)險評估與咨詢(xún)。
揭秘致病基因——GCK
在這項發(fā)表于《Metabolism》雜志的前沿成果中，劉麗梅教授團隊通過(guò)研究96個(gè)中國MODY家系，在MODY基因篩查過(guò)程中發(fā)現了10種GCK基因突變，其中5種是國際尚未報道的新致病突變。MODY2患病率高達10.4%。
進(jìn)一步研究發(fā)現，10種突變可分別引起分子結構不同程度的變化和不穩定性，導致GCK活性缺陷。例如，V222D、E236G及R186X 3種突變均引起酶活性完全喪失：V222D突變破壞大結構域疏水核心、E236G突變失去了周?chē)柠}橋鍵、R186X突變則減少了GCK與葡萄糖的結合位點(diǎn)。其他7種類(lèi)型突變則通過(guò)不同程度降低GCK活性，引起與調節蛋白相互作用改變，最后導致MODY2的發(fā)生。
此外，研究中還發(fā)現，31%的MODY2患者出現胰島素抵抗跡象。當胰島素抵抗不存在時(shí)，常規的低血糖治療不能改善MODY2患者的糖化血紅蛋白，這也意味著(zhù)，臨床上遇到這類(lèi)MODY2患者，可采取飲食控制、無(wú)需用降糖藥治療的精準療法。
重要意義
2013年，劉麗梅教授團隊率先發(fā)現了第一個(gè)中國MODY的致病基因KCNJ11/MODY13，此次發(fā)表的研究再次揭示了中國MODY2患者最常見(jiàn)的10種GCK基因突變（。這兩次發(fā)現都對中國糖尿病精準醫療的發(fā)展具有里程碑式的意義：
首先，研究提示人們要實(shí)現糖尿病的正確分型，把MODY從1型或2型糖尿病中鑒別出來(lái)，然后再進(jìn)行其亞型分類(lèi)，實(shí)現個(gè)體化的精準治療；其次，研究督促人們對MODY這種遺傳性糖尿病及時(shí)進(jìn)行遺傳咨詢(xún)，對家族中發(fā)病及未發(fā)病的突變攜帶者進(jìn)行統一管控，防止誤診、誤治；最后，對MODY的研究也提醒政府有關(guān)部門(mén)盡早立項，開(kāi)展全國大規模糖尿病遺傳流行病學(xué)調查，這對于盡快制訂MODY診療指南意義重大。
隨著(zhù)國家對包括MODY在內的糖尿病診治項目的醫療資源投入的增加，以及諸如劉麗梅教授等優(yōu)秀科研成員對于中國MODY-X人群致病基因堅持不懈的探索，我國必將迎來(lái)MODY基因診斷和個(gè)體化藥物靶向治療的春天。
劉麗梅教授簡(jiǎn)介
劉麗梅，二級教授、博士生導師、研究員、醫學(xué)博士、博士后
上海領(lǐng)軍人才；上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人；上海市優(yōu)秀留學(xué)回國人員。
上海交通大學(xué)附屬第六人民醫院、上海市糖尿病研究所副所長(cháng)；中華醫學(xué)會(huì )醫學(xué)遺傳學(xué)會(huì )委員、上海醫學(xué)會(huì )醫學(xué)遺傳學(xué)會(huì )副主任委員、高級遺傳咨詢(xún)師；上海內分泌學(xué)會(huì )委員；中華醫學(xué)會(huì )糖尿病微血管學(xué)組委員；Journal of Bio-X Research編委。精通兩門(mén)外語(yǔ)（英、日語(yǔ)）。
主要從事內分泌代謝病，特別是特殊類(lèi)型糖尿?。ㄈ缜嗌倌甑某扇诵吞悄虿〖碝ODY、線(xiàn)粒體糖尿病、新生兒糖尿?。?、2型糖尿病及其并發(fā)癥、肥胖和高血壓的遺傳、分子機制、 基因診斷與精準醫療研究。近年主持6項國家自然基金面上、3項上海市科委研究項目。
2006年率先世界發(fā)現“中國第一例世界第三例”MODY6家系； 2010年率先發(fā)現“PPARG-P12A突變與吸煙相互作用促發(fā)中國人糖尿病腎病的機理”；2013年率先世界發(fā)現“首個(gè)中國MODY”致病基因KCNJ11； 2018年率領(lǐng)團隊再度揭秘中國MODY中患病率的MODY2致病基因密碼GCK。榮獲“2013年中國糖尿病十大研究影響力研究獎“、2014年"國際糖尿病十大熱點(diǎn)"第一名、2015年"科學(xué)中國人年度人物"； 2017年中華醫學(xué)會(huì )糖尿病學(xué)年會(huì )“優(yōu)秀論文獎”。 榮獲國家科技進(jìn)步二等獎、上海市科技進(jìn)步三等獎、上海醫學(xué)科技獎等獎項。2011年獲美國ADA“大會(huì )專(zhuān)題報告發(fā)言榮譽(yù)證書(shū)；榮獲國家高級遺傳咨詢(xún)師證書(shū)。近年以第一、通訊作者在Diabetes Care、Diabetologia、Int J Obes、Metabolism等國際糖尿病、肥胖、代謝權威雜志上發(fā)表SCI收錄論著(zhù)50余篇，主編《糖尿病腎病》、參編項坤三院士主編的《特殊類(lèi)型糖尿病》、賀林院士主編的《今日遺傳咨詢(xún)》、《臨床遺傳學(xué)》等。
MODY患者的發(fā)現與診治
目前，劉麗梅團隊正面向全國，接受各地MODY型糖尿病患者及其家族的遺傳咨詢(xún)，并可為患者免費進(jìn)行GCK和KCNJ11等14種MODY基因的診斷，并提供個(gè)體化精準治療方案。
參考資料：
有這個(gè)“壞基因” 的人，50歲時(shí)其中80%會(huì )患新型糖尿病
2017年，糖尿病突破進(jìn)展TOP15（“辟谷”能治糖尿病、新技術(shù)或終結胰島素注射……）
揭秘中國MODY最常見(jiàn)致病基因密碼，開(kāi)啟糖尿病精準醫療時(shí)代
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