日前，頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上發(fā)表了一篇對于新藥研發(fā)來(lái)說(shuō)有潛在重大意義的文章。來(lái)自哈佛醫學(xué)院等科研機構的科學(xué)家們發(fā)現，一種藥物分子的衍生物有望用來(lái)開(kāi)發(fā)新藥，針對那些原本認為“無(wú)可成藥性”的蛋白靶點(diǎn)。
這種藥物叫做沙利度胺，俗稱(chēng)“反應停”。熟悉醫學(xué)史的朋友們不會(huì )忘記，它曾經(jīng)是一款不折不扣的“毒 藥”。
反應停事件
1957年，沙利度胺作為一款新藥，在歐洲獲批上市。在先前的研究里，人們發(fā)現它能夠很好地治療孕婦的早期孕吐反應，“反應停”也因此得名。當時(shí)的人們認為它效果明顯，而且沒(méi)有啥副作用，堪稱(chēng)是“孕婦的理想選擇”。
然而這款明星藥物在申請美國上市時(shí)，卻遭到了意外的拒絕。當時(shí)美國FDA的一名藥品審查員認為沙利度胺在動(dòng)物體內的活性與人體內的活性有極大差異，因此動(dòng)物實(shí)驗里的安全性數據不作數。經(jīng)過(guò)評估，這款新藥沒(méi)能在美國上市。
歷史很快就證明了這位審查員的偉大。沙利度胺上市后沒(méi)幾年，一些醫生就發(fā)現歐洲的胎兒畸形率有顯著(zhù)上升。分析研究之后，人們將根源指向了“反應停”。在靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物里，這種藥物會(huì )引起胎兒畸形。1961年，大量藥企緊急撤回了市場(chǎng)上的沙利度胺，避免影響的進(jìn)一步擴大。
但畢竟，4年的時(shí)間足以造成傷害。據估計，10000多名新生兒在沙利度胺的作用下出現畸形。更有大量畸形胎兒死于母親的腹中。
毒 藥變良藥
客觀(guān)講，沙利度胺也并非一無(wú)是處。在控制風(fēng)險的前提下，這種藥物也能治療癌癥。2006年，美國FDA也批準它與地塞米松聯(lián)用，治療多發(fā)性骨髓瘤。這是一種嚴重的血液癌癥。
為啥它能治療癌癥呢？直到2014年，科學(xué)家們才知道它的作用機理。一般來(lái)說(shuō)，小分子藥物的作用方式是結合致病蛋白的關(guān)鍵區域，讓它們失去活性。但沙利度胺的作用機理則截然不同。它能讓兩個(gè)關(guān)鍵的轉錄因子Ikaros和Aiolos通過(guò)泛素化途徑降解，從而控制癌癥。
這個(gè)發(fā)現在新藥研發(fā)領(lǐng)域可謂是一個(gè)重磅新聞。這有兩個(gè)原因：首先，轉錄因子是控制許多基因活動(dòng)的開(kāi)關(guān)，對于疾病的重要性不言而喻。其次，轉錄因子本身缺乏明顯的活性位點(diǎn)，是一類(lèi)很難通過(guò)小分子藥物去針對的蛋白。也正是因為如此，過(guò)去極少有能抑制轉錄因子活性的新藥問(wèn)世。
沙利度胺作用機理的揭示，則打開(kāi)了新世界的大門(mén)。
全新的作用機制
最近，通過(guò)降解目標蛋白解決“無(wú)可成藥性”的技術(shù)是醫藥行業(yè)的熱門(mén)。不久前，一家名為Arvinas的新銳公司就憑這一技術(shù)，在納斯達克市場(chǎng)順利上市。沙利度胺既然能降解轉錄因子，那自然也受到了人們的關(guān)注。
首先，科學(xué)家們揭示了它的具體分子機制。原來(lái)，能被降解的Ikaros和Aiolos上，都有一個(gè)C2H2鋅指結構域。沙利度胺及其衍生物能通過(guò)這個(gè)結構域，讓目標蛋白與CRL4-CRBN E3泛素酶結合，最終被降解。
那么問(wèn)題來(lái)了。在人類(lèi)的基因組里，不少帶有C2H2鋅指結構域的蛋白可能是轉錄因子。它們也能被同樣的機制所降解嗎？如果可以，我們又怎么確認每一種藥物都只能降解特定的轉錄因子，而不會(huì )意外降解其他蛋白，引起副作用呢？
這正是本篇《科學(xué)》論文想要回答的問(wèn)題。
解決“無(wú)可成藥性”
在研究中，科學(xué)家們做了一個(gè)巧妙的實(shí)驗。他們找到了人類(lèi)蛋白組里的6000多個(gè)C2H2鋅指結構域，并在每一個(gè)結構域的后頭都連上了eGFP蛋白，組成了一個(gè)測試系統。隨后，他們又在細胞中挨個(gè)轉入了這些測試系統，并用沙利度胺及其衍生物來(lái)那度胺和泊馬度胺進(jìn)行處理。
他們的邏輯很簡(jiǎn)單。正常情況下，這些eGFP蛋白會(huì )發(fā)出綠色熒光。但如果其中一些結構域會(huì )誘導蛋白出現降解，則熒光就會(huì )消失。只要找到哪些細胞的熒光出現了消失，就可以倒推出可能參與蛋白降解的結構域。
功夫不負有心人。在6500多個(gè)C2H2鋅指結構域中，科學(xué)家們發(fā)現11個(gè)結構域可能參與了蛋白的降解。“在6500個(gè)鋅指結構域中找到11個(gè)結構域，是個(gè)良好的開(kāi)始。”本研究的共同第一作者之一Georg Petzold博士說(shuō)道。隨后，他們又找到了150個(gè)新的鋅指蛋白結構域——它們雖然不會(huì )在細胞里被降解，但也能在藥物的作用下，與CRL4-CRBN E3泛素酶結合。
這些結果里的數字是什么概念呢？科學(xué)家們指出，這比之前人們所預想的要多得多。這些新發(fā)現的結構域，都可能成為未來(lái)新藥的研發(fā)起點(diǎn)。
“我們不只是找到了沙利度胺衍生物的靶點(diǎn)，還表明它可能帶來(lái)選擇性降解特定鋅指蛋白的化合物，” Petzold博士補充道：“鋅指蛋白文庫的篩選，是尋找類(lèi)似化合物的好方法。在藥物開(kāi)發(fā)方面，我們還有很大的潛力！”
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