新聞事件
即將召開(kāi)的免疫療法協(xié)會(huì )年會(huì )摘要今天公布，據公開(kāi)的部分信息看亮點(diǎn)有限。諸多在臨床前顯示較好療效新靶點(diǎn)藥物的早期臨床效果一般，多數單方只有穩定疾病療效、應答率不高。OMED和MRK的TIGIT抗體都幾乎沒(méi)有單方應答（0%、3%）、與PD-1組合應答也只有18%，MRK的Lag3抗體單方也只有6%應答率。TSRO的二代PD-1抗體應答與O、K看不出差別，諾華的STING激動(dòng)劑與默沙東的類(lèi)似藥物境遇類(lèi)似、85%患者已經(jīng)因各種原因退出（主要是疾病進(jìn)展）。2018年被稱(chēng)作細胞因子之年但ONCS的IL12制劑與PD-1聯(lián)用只產(chǎn)生22%應答、低于預期，NKTR的NKTR214雖然觀(guān)察時(shí)間比ASCO公布數據時(shí)延長(cháng)近半年但應答率并無(wú)改善。倒是NANT的IL15與其受體的融合蛋白、所謂超級激動(dòng)劑N-803在早期膀胱癌顯示一定療效，另外兩個(gè)NK細胞療法也顯示一定療效。此前已經(jīng)公布的4-1BB、GITR、CSF1R、IDO、A2AR、OX40等靶點(diǎn)的數據也未能達到期望值，PD-1之后的IO藥物開(kāi)發(fā)不盡人意。
藥源解析
為何已有IL2、檢查點(diǎn)抑制劑、BiTE、CAR-T、溶瘤病毒等多種免疫療法上市新IO靶點(diǎn)藥物研發(fā)還如此困難呢？雖然有不少不同IO藥物上市、但真正相對安全、廣譜的只有PD-1。已上市的BiTE、CAR-T都是僅限于B細胞腫瘤，而CTLA4、IL2、溶瘤病毒都**較大，只能用于少數免疫原性的腫瘤如惡黑，唯一上市的溶瘤病毒還需要瘤內給藥。所以PD-1應該算個(gè)極端個(gè)例，期待類(lèi)似藥物大規模出現本來(lái)就不現實(shí)。加上IO新靶點(diǎn)短時(shí)間內吸引大量投資、不利消息自然也在短時(shí)間內集中出現，更令人感到成功率偏低。
組合療法開(kāi)發(fā)同樣不容樂(lè )觀(guān)。雖然現在有上千以PD-1為支柱的組合療法在臨床開(kāi)發(fā)中，但目前為止只有化療在肺癌和TNBC、TKI和VEGF在腎癌、和CTLA4在惡黑、腎癌的組合與標準療法比顯示優(yōu)勢，這個(gè)成功率不可持續?，F在IO藥物無(wú)論從基礎研究、到臨床前篩選、評價(jià)都存在不少空白，多數新機理要到二期臨床才能真正揭開(kāi)面紗。這令風(fēng)險達到難以持續的程度。要改變現狀需要所有人的參與，最關(guān)鍵的是大家要放棄一蹴而就找到廣譜治愈性IO藥物的不現實(shí)期望。腫瘤是高度異質(zhì)性疾病，在部分腫瘤的部分亞型有效已經(jīng)是巨大進(jìn)步。盡管細分腫瘤會(huì )令市場(chǎng)變小但在目前技術(shù)水平較低的情況下這是最現實(shí)的選擇，而支付系統因為晚期腫瘤的極度惡性也十分慷慨。TRK、RET、ALK抑制劑這樣人群小但療效顯著(zhù)的藥物回報也相當可觀(guān)。
現在界定敏感人群主要靠機理相關(guān)生物標記如PD-L1表達水平，但這可能對于其它靶點(diǎn)還不夠準確。我們對腫瘤驅動(dòng)變異、腫瘤微環(huán)境（TME）、免疫細胞侵入TME程度與對IO藥物敏感程度理解有限，這些細節會(huì )幫助尋找匹配機理。制藥界也需要建立更可靠的評價(jià)系統，雖然動(dòng)物模型不可能短時(shí)間內改善到可以準確預測臨床應答、但更全面的生物學(xué)研究可以為已有動(dòng)物模型數據提供更可靠的評價(jià)背景。廠(chǎng)家在重金投入之前對新穎機理要有更嚴格全面的評估，尤其是表達廣泛、缺少人體基因學(xué)數據的靶點(diǎn)更需要嚴格把關(guān)，畢竟除了PD-1藥物**是免疫療法臨床使用的最主要限制之一?？茖W(xué)探索當然都有風(fēng)險，但PD-1后第一批開(kāi)發(fā)新穎IO靶點(diǎn)的生物技術(shù)公司多數比峰值都已損失50%以上市值。這對投資者是重大打擊，對IO藥物的長(cháng)期發(fā)展也非常不利。
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