近年來(lái)，基因治療已經(jīng)在罕見(jiàn)遺傳病、癌癥和病毒感染等適應癥上顯示出一定的療效。經(jīng)歷了一段長(cháng)時(shí)間的沉寂與挫敗后，基因療法迎來(lái)了嶄新的活力。就在去年，FDA批準了首個(gè)治療罕見(jiàn)遺傳性視網(wǎng)膜疾病的基因療法Luxturna®。

       大多數人對其基因治療的前景是十分看好的，融資數額也屢創(chuàng )新高。制藥巨頭們也不得不正視當前的發(fā)展形勢，傳統商業(yè)模式面臨越來(lái)越大的挑戰和市場(chǎng)壓力?？紤]到落后就會(huì )挨打這一經(jīng)久不衰的道理，紛紛插足生物制藥行業(yè)，它們其中有的是通過(guò)吞并小公司來(lái)擴大研發(fā)管線(xiàn)，有的是直接通過(guò)建立相關(guān)部門(mén)來(lái)獲得長(cháng)足的發(fā)展。

       無(wú)論是哪種形式，都是對未來(lái)公司發(fā)展的重大布局。

       今年8月，Pharm Exec（美國醫藥經(jīng)理人）公布了全球制藥50強排名，該數據基于頂級制藥公司2017年處方藥（包括仿制藥）的銷(xiāo)售額。我們不妨從當下制藥十強的基因治療布局，來(lái)窺探基因治療行業(yè)的哪些方面更有可能獲得重大發(fā)展，包括制藥巨頭的青睞。

       全球制藥十強名單

       Top1 輝瑞

       今年1月，輝瑞以1200萬(wàn)美元的預付款收購 Sangamo治療運動(dòng)神經(jīng)元疾病的基因療法，將用鋅指轉錄因子（ZFP-TFs）基因療法來(lái)治療C9ORF72基因突變引起的神經(jīng)變性疾病。同時(shí)，這筆交易也包括 1.5 億美元的潛在里程碑付款。

       此前，兩家公司已就A 型血友病基因療法SB-525進(jìn)行了合作，正在進(jìn)行1/2期臨床試驗。根據協(xié)議，輝瑞先向Sangamo支付7000萬(wàn)美元預付款，而Sangamo將利用這筆資金完成的1/2期臨床研究以及一些生產(chǎn)管理方面工作。此后，輝瑞公司將全權負責后續的臨床研究、生產(chǎn)、商業(yè)化工作以及與其有關(guān)的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)。

       4月，輝瑞宣布啟動(dòng)“迷你”抗肌萎縮蛋白基因療法PF-06939926治療罕見(jiàn)肌肉疾病杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）的1b期臨床試驗，預計該研究的早期數據將于2019年上半年完成。

       7月，輝瑞與Spark Therapeutics合作啟動(dòng)一項3期臨床研究，以評估Spark公司針對B型血友病的基因療法Fidanacogene elaparvovec（又稱(chēng)SPK-9001/PF-06838435）的有效性和安全性。根據兩家公司的協(xié)議，輝瑞將獨自承擔與B型血友病基因治療計劃相關(guān)的任何產(chǎn)品的臨床研究、監管事宜、生產(chǎn)及全球商業(yè)化。

       此外，輝瑞還與默克研發(fā)PD-L1抗體Avelumab，雙方正在推進(jìn)溶瘤病毒聯(lián)合PD-L1抗體的更多臨床試驗。7月，成功牽手梅奧診所嫡系部隊Vyriad，正在一項1期臨床 研究中評估溶瘤病毒Voyager-V1聯(lián)合PD-L1抗體Avelumab治療轉移性結直腸癌的安全性與有效性。

       Top2 諾華（Novartis）

       今年1月，諾華與Spark Therapeutics簽訂了許可和供應協(xié)議，涵蓋Luxturna在美國以外市場(chǎng)的開(kāi)發(fā)、注冊和商業(yè)化權利。9月21日，諾華宣布歐洲人用藥品委員會(huì )（CHMP）對Luxturna®持積極意見(jiàn)，有望成為歐洲首個(gè)針對遺傳性視網(wǎng)膜疾病的基因療法。

       4月，諾華87億美元現金收購美國基因治療公司AveXis，將其針對脊髓性肌萎縮癥（SMA）的主要候選療法AVXS-101也一并收入囊中，這是一種治療三種類(lèi)型SMA的基因療法。10月18日，Avexis公司宣布已向FDA提交了AVXS-101用于1型SMA的生物制劑許可（BLA）申請。

       9月，諾華宣布，計劃未來(lái)四年內其總部瑞士裁減約2200個(gè)工作崗位，主要涉及藥品生產(chǎn)和市場(chǎng)部門(mén)，以提振盈利能力，和配合細胞與基因療法生產(chǎn)基地工程的籌建。在此次裁員計劃中，細胞和基因療法領(lǐng)域不僅僅沒(méi)有受到波及，還將新增450個(gè)職位。

       Top3 羅氏（Roche）

       5月，羅氏與4D Molecular Therapeutics（4DMT）宣布擴大研究協(xié)議，成為廣泛的長(cháng)期合作伙伴，以開(kāi)發(fā)和推廣多種眼科產(chǎn)品。這項合作的首個(gè)合作項目是4DMT的用于無(wú)脈絡(luò )膜癥（choroideremia）的玻璃體內注射候選藥物4D-110，目前正在進(jìn)行申請臨床試驗研究。其它候選藥物也正在研發(fā)中，用于有重大醫療需求的視網(wǎng)膜疾病的治療。

       此外，羅氏與默克研發(fā)的PD-L1抗體Avelumab已經(jīng)上市，現在也在眾多臨床試驗推進(jìn)與溶瘤病毒的聯(lián)合應用。

       Top4 默沙東（MSD）

       今年2月，MSD宣布通過(guò)其子公司以3.94億美元收購澳大利亞溶瘤病毒公司Viralytics。該項收購完成后，Viralytics成為MSD的全資子公司，MSD獲得Viralytics的主要候選產(chǎn)品CAVATAK（CVA21）的全部權利。樂(lè )普醫療曾于今年1月參股Viralytics，成為其第一大股東，現已全部轉讓MSD。

       PD-1抗體Keytruda以2017年38.09億美元的銷(xiāo)售額成為默沙東的當家花旦。在ESMO 2018年會(huì )上，CAVATAK聯(lián)合Keytruda治療晚期實(shí)體瘤（含非小細胞肺癌）的Ib期臨床研究的數據顯示，耐受良好，沒(méi)有劑量限制性**，未接受過(guò)免疫治療的PD-L1陰性/低表達患者中62%在聯(lián)合治療后第15天腫瘤細胞PD-L1表達顯著(zhù)增加。

       Top5 強生（J&J）

       今年1月，強生及其子公司楊森(Janssen Biotech)與賓大的基因療法項目組簽署了合作協(xié)議，將利用由賓大研發(fā)的腺相關(guān)病毒（AAV）載體、楊森研發(fā)的靶向阿茲海默病的抗體開(kāi)展研究。

       5月，強生旗下公司楊森宣布已達成了一項最終協(xié)議，將以10億美元收購生物醫藥公司BeneVir Biopharm。BeneVir利用其專(zhuān)有的T-Stealth溶瘤病毒平臺，設計能夠感染和破壞癌細胞的溶瘤病毒。楊森希望推進(jìn)臨床前候選藥物，作為單獨療法或與其他免疫療法聯(lián)用，治療如肺癌、前列腺癌、結直腸癌等實(shí)體瘤。

       Top6 賽諾菲（Sanofi）

       今年1月，賽諾菲確認將以116億美元的價(jià)格收購從Biogen分離出來(lái)的、專(zhuān)注于血友病治療的美國生物技術(shù)公司Bioverativ，結束了這家法國制藥商長(cháng)期以來(lái)的交易。

       5月，賽諾菲子公司Bioverativ和Sangamo聯(lián)合宣布，美國FDA接受了治療鐮狀細胞病的候選基因療法BIVV003的IND申請。這意味著(zhù)可以開(kāi)始臨床1/2期試驗來(lái)檢驗BIVV003在鐮狀細胞病患者中的安全性、耐受性和療效。

       多年來(lái)，賽諾菲與英國慢病毒載體開(kāi)發(fā)商O(píng)xford BioMedica（OXB）建立了深厚的合作基礎，后者也是為諾華的CAR T產(chǎn)品Kymriah生產(chǎn)慢病毒載體的唯一供應商。2月，Bioverativ與OXB達成一項重要的新合作和許可協(xié)議，開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)用于治療血友病的慢病毒載體，該協(xié)議包括許可Bioverativ使用OXB專(zhuān)有的LentiVector Enabled技術(shù)和其工業(yè)規模的制造技術(shù)。

       OXB與賽諾菲及其子公司的合作產(chǎn)品（圖片來(lái)源：Oxford BioMedica）

       Top7 葛蘭素史克（GSK）

       葛蘭素史克無(wú)疑是在眾多制藥巨頭中開(kāi)發(fā)基因治療的先驅。

       GSK擁有歐盟批準的第二款針對罕見(jiàn)遺傳性疾病的基因療法Strimvelis，但多年來(lái)銷(xiāo)量不理想（歐洲每年僅診斷出15例新病例）。今年4月，該療法已作為罕見(jiàn)病基因療法組合打包出售給Orchard Therapeutics公司。作為交換條件，GSK也獲得該公司19.9％的股權和董事會(huì )席位以及與該投資組合相關(guān)的未公開(kāi)特許權使用費和商業(yè)里程碑付款。

       10月初，Orchard Therapeutics公司已申請首次公開(kāi)募股（IPO），初步確定了1.725億美元的IPO目標，這將成為今年生命科學(xué)的標王。

       GSK首席執行官Emma Walmsley曾表示，正在修剪該公司藥物研發(fā)管線(xiàn)中可能存在的問(wèn)題，并正在為其開(kāi)發(fā)Strimvelis的罕見(jiàn)病部門(mén)尋找合作伙伴。GSK拒絕對潛在的合作者發(fā)表評論，稱(chēng)其“專(zhuān)注于找到合適的合作伙伴，以確保這些藥物得到應有的關(guān)注。”

       Top8 艾伯維（AbbVie）

       艾伯維擁有全球最暢銷(xiāo)抗炎藥— —修美樂(lè )(Humira,阿達木單抗)，已獲批用于多種自身免疫性疾病的治療，2017年銷(xiāo)售額高達184.27億美元。但隨著(zhù)專(zhuān)利過(guò)期，更多生物仿制藥的獲批，未來(lái)，艾伯維需要更加強大的研發(fā)管線(xiàn)來(lái)支持其霸主地位。

       去年10月，艾伯維宣布與加拿大溶瘤病毒公司Turnstone Biologics達成全球性研發(fā)合作協(xié)議。根據該項協(xié)議，艾伯維有權獲取3項下一代溶瘤病毒免疫療法的獨家開(kāi)發(fā)權。

       今年2月，該公司宣布與Voyager Therapeutics達成戰略合作，將前者的單克隆抗體技術(shù)平臺與全球臨床開(kāi)發(fā)能力，以及后者的腺相關(guān)病毒（AAV）載體技術(shù)相結合，共同開(kāi)發(fā)編碼抗tau蛋白抗體的AAV基因療法，以治療阿茲海默病等神經(jīng)退行性疾病。

       Top9 吉利德（Gilead）

       吉利德致力于解決艾滋病、肝病的治療，近年來(lái)在細胞療法上也花了大手筆，并獲得全球第二款CAR-T療法。在博足眼球的同時(shí)，吉利德也正在尋求支撐研發(fā)管線(xiàn)的更多創(chuàng )新療法。

       今年2月，吉利德旗下Kite Pharma宣布與Sangamo Therapeutics簽訂一項全球合作開(kāi)發(fā)協(xié)議，基于Sangamo公司的鋅指核酸酶（ZFN）技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)下一代治療不同腫瘤的自體和異體細胞療法。吉利德以1.5億美元的現金和30.1億美元的里程碑款推動(dòng)交易的完成。

       9月，吉利德與基因編輯公司Precision BioSciences宣布開(kāi)展戰略合作，旨在利用后者專(zhuān)有的ARCUS基因組編輯平臺開(kāi)發(fā)體內消除乙型肝炎病毒（HBV）的創(chuàng )新療法。

       Top10 安進(jìn)（Amgen）

       提到安進(jìn)，很容易就聯(lián)想到2015年美國FDA批準的首款溶瘤病毒療法talimogene laherparepvec（T-VEC, Imlygic），用于黑色素瘤的局部治療。T-VEC最初由BioVex公司研發(fā)，安進(jìn)在2011年以4.25億美元現金收購了BioVex。

       此外，由于近年腫瘤免疫療法的興起，T-VEC也活躍于眾多聯(lián)合研究中，包括聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑等。2016年9月，安進(jìn)聯(lián)手意大利的Genenta Science開(kāi)發(fā)癌癥基因療法，后者擁有一種造血干細胞的慢病毒載體基因治療平臺。